Новости

Становление медицинской микробиологии и ее жизненно важная роль в лечении инфекционных заболеваний проложили путь к лучшему пониманию широкого разнообразия стрептококковых заболеваний.    Классификация многочисленных видов стрептококков и инфекций сложна. Описаны закономерности гемолиза кровяного агара и серотипирования по определенным белкам. В данной статье рассматривается бета-гемолитический стрептококк группы А - Streptococcus pyogenes.    Стрептококки группы А (GAS) могут вызывать широкий спектр инвазивных и неинвазивных заболеваний. К ним относятся, в частности, фарингит, средний отит, пневмония, скарлатина, целлюлит, импетиго, ревматическая лихорадка, некротизирующие инфекции мягких тканей, постстрептококковый гломерулонефрит, синдром стрептококкового токсического шока и детские аутоиммунные нейропсихические расстройства, ассоциированные со стрептококковыми инфекциями.    По оценкам, в мире ежегодно регистрируется 600 миллионов случаев фарингита, при этом наиболее распространенным возбудителем является GAS. При подозрении на фарингит, вызванный GAS, сначала рекомендуется провести экспресс-тест на выявление антигена у детей старше 3 лет, а затем взять посев из горла у тех, у кого тест отрицательный. У детей в возрасте до 3 лет вряд ли проявится острая ревматическая лихорадка, которая является основной целью лечения фарингита GAS, поэтому тестирование и лечение этой возрастной группы менее целесообразно. Если у ребенка есть симптомы GAS-фарингита или у родственника с такой же клинической картиной и диагнозом, рекомендуется тестирование и лечение в этой возрастной группе.    Хотя GAS ассоциируется с многочисленными типами инфекций и имеет различную степень вирулентности, он в основном остается чувствительным к бета-лактамам очень узкого спектра действия, среди которых пенициллин и амоксициллин по-прежнему играют ведущую роль. Однако резистентность к не бета-лактамным антимикробным препаратам присутствует и возрастает во многих странах. Знание локальных показателей резистентности имеет решающее значение, когда аллергия или непереносимость бета-лактамов препятствует их использованию.    Совсем недавно, в США было описано увеличение использования альтернативной терапии при инфекциях GAS, но не из-за возникновения новых аллергий на бета-лактамы, а из-за нехватки бета-лактамов. В сезон респираторно-синцитиального вируса 2022-2023 гг. случаи заболевания РСВ резко возросли в октябре и достигли пика в ноябре. Это произошло на фоне циркуляции вариантов гриппа и SARS-CoV-2, что привело к увеличению числа случаев заболевания у детей.    Хотя поствирусная бактериальная пневмония является известным осложнением, наблюдаемым при этих трех вирусах, определение частоты вторичных бактериальных инфекций остается сложной задачей, поскольку не все пациенты с пневмонией проходят микробиологическое обследование. По оценкам, среди взрослых бактериальная пневмония является осложнением от 0,5% до 6% случаев гриппозной инфекции, при этом показатели выше среди госпитализированных пациентов в отделениях интенсивной терапии.    Одновременная вспышка этих трех вирусов привела к дефициту лекарственных средств в США, особенно педиатрических препаратов для поддерживающей терапии, таких как ацетаминофен и ибупрофен, и антибиотиков, таких как амоксициллин. Несмотря на то, что CDC и Американская академия педиатрии (AAP) рекомендуют не лечить РСВ, грипп и COVID-19 антибиотиками, в аптеках быстро закончились все препараты амоксициллина.    Этот дефицит побудил FDA выпустить руководство по составлению комбинаций пероральных бета-лактамов, чтобы уменьшить их нехватку. Однако, несмотря на то, что повсеместное чрезмерное использование неподходящих антибиотиков является непрекращающейся проблемой в области управления противомикробными препаратами, это приводит к тому, что дети с GAS-инфекциями вынуждены прибегать к альтернативным методам лечения. Необходимость лечения всех случаев фарингита GAS в условиях высокого уровня ресурсов с низким уровнем заболеваемости ревматической лихорадкой является спорной, но текущие рекомендации AAP предусматривают лечение всех случаев GAS-фарингита. В ответ на дефицит амоксициллина 21 ноября AAP опубликовала альтернативные амоксициллину варианты лечения распространенных инфекционных заболеваний, описанные ниже.  Пенициллин    В некотором смысле, амоксициллин является обычной заменой перорального пенициллина VK, поскольку амоксициллин можно принимать один раз в день. Другой препарат, пенициллин G бензатин, применяется в одной дозе, вводимой внутримышечно. По сравнению с пенициллином, амоксициллин ассоциируется с более сильной диареей, и выше риск развития сыпи, если у пациента не GAS, а мононуклеоз.    Пенициллин VK требует частого дозирования из-за гораздо более короткого периода полураспада по сравнению с амоксициллином (0,5 часа против 1,3 часа). Интервалы дозирования перорального пенициллина для детей требуют приема два-три раза в день, а для подростков - до четырех раз в день. Пенициллин в виде пероральных таблеток или внутримышечных инъекций включен в список альтернатив ААР в связи с нехваткой амоксициллина.    С точки зрения антимикробного управления пенициллин является антибиотиком самого узкого спектра действия из доступных вариантов. Хотя может рассматриваться амоксициллин с клавулановой кислотой, он ассоциируется со значительной диареей и имеет самое широкое действие из имеющихся пероральных пенициллинов. Цефалоспорины    Среди пациентов с аллергией на пенициллин без системной анафилактической реакции цефалоспорины первого поколения долгое время служили следующим вариантом. В рекомендациях AAP цефалексин указан в качестве следующей альтернативы при наличии подтвержденной анафилактической аллергии. Хотя цефалексин назначается только два раза в день, его антимикробное действие шире, чем у пенициллина, и он ассоциируется с более частыми желудочно-кишечными симптомами, чем пенициллины узкого спектра действия. Данные не показывают разницы в устранении симптомов между цефалоспоринами и пенициллином при GAS-фарингите.    Согласно неофициальным данным, применение цефалексина ассоциируется с очень неприятным запахом, что затрудняет введение препарата маленьким детям. Наберите в поисковой системе слова "Почему пахнет цефалексин", и вы поймете, что мы имеем в виду. Дополнительные альтернативы    Использование макролидов, когда это возможно, очень привлекательно. Азитромицин, наиболее часто назначаемый препарат, принимается один раз в день. Его можно использовать у пациентов с аллергией на пенициллин.    Опасения по поводу роста резистентности к макролидам у видов стрептококков из-за чрезмерного использования в значительной степени привели к тому, что эти препараты вышли из употребления. У детей макролиды и клиндамицин вызывают больше побочных эффектов по сравнению с другими противомикробными препаратами. В обзоре GAS-инфекций за период с 2006 по 2017 год 14,5% были резистентны к эритромицину и 22% - к клиндамицину. Оба этих препарата связаны с гораздо большим количеством побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с бета-лактамами. Существует значительная, широко распространенная резистентность видов Streptococcus к тетрациклинам, из-за чего они не используются в схемах лечения GAS.    О сульфаниламидах для лечения GAS имеется мало информации, в основном из-за спорной идеи о том, что виды стрептококки по своей природе резистентны к триметоприму/сульфаметоксазолу. Пока не появится больше данных, триметоприм/сульфаметоксазол, скорее всего, не будет играть никакой роли при инфекциях GAS.    Нехватка противомикробных препаратов была и будет оставаться проблемой для программ лечения инфекционных заболеваний. К счастью, другие концентрации и составы амоксициллина остаются доступными. Когда предпочтительные варианты исчезают, знание альтернативных методов лечения является обязательным.    Лечение GAS-фарингита подчеркивает важность исключения недостоверной аллергии на бета-лактамы, поскольку бета-лактамы являются основой для терапии большинства инфекционных заболеваний. Недостоверная анафилактическая аллергия на пенициллин оставляет пациента с неоптимальными вариантами лечения из-за проблем с растущей резистентностью и плохой переносимостью.

Исследователи изучают доставшийся от неандертальцев регион на 3-й хромосоме, который обуславливает тяжелую форму COVID-19, чтобы выявить ключевые варианты причин заболевания.    Один из самых острых вопросов, связанных с COVID-19, заключается в том, почему некоторые люди с этим заболеванием заболевают чаще, чем другие. Несмотря на то, что, вероятно, играют роль многие факторы, многочисленные исследования показывают, что генетика человека может предрасполагать его к тяжелой форме заболевания.   Действительно, исследование геномных ассоциаций и массив данных COVID-19 Host Genetics Initiative указывают на геномный сегмент размером 50 килобаз на 3-й хромосоме как основной генетический фактор риска тяжелой формы COVID-19 - сегмент, который, как показали палеогенетик Сванте Паэбо и его соавтор Хьюго Зеберг, был унаследован от неандертальцев примерно 50 000-70 000 лет назад. Однако генетических вариантов в этом сегменте - все они сильно связаны друг с другом - великое множество, поэтому точные параметры, определяющие его связь с тяжелой формой COVID-19, оставались неуловимыми.    Теренс Капеллини, биолог по эволюции человека из Гарвардского университета, и его коллеги провели систематическую оценку более 600 генетических вариаций в этом регионе. В итоге они остановились на трех вариантах, которые регулируют два ключевых гена хемокиновых рецепторов, играющих роль в опосредовании цитокинового шторма, который часто участвует в патогенезе тяжелой формы COVID-19. Результаты, опубликованные 10 февраля в журнале eLife, проливают новый свет на взаимодействие между геномом хозяина и исходами COVID-19 и помогают разгадать молекулярные механизмы, лежащие в основе тяжелой формы COVID-19.    "С эволюционной точки зрения эта работа представляет собой прекрасный пример того, как небольшая часть нашего генома, унаследованная от неандертальцев, на молекулярном уровне влияет на наше здоровье... вплоть до сегодняшнего дня", - говорит Стивен Рейли, генетик из Йельской школы медицины, который не принимал участия в исследовании. Он добавляет, что "тот факт, что этот риск исходит от ДНК, которая возникла у неандертальцев, очень интересен и подчеркивает, насколько сложна родословная человека".    Чтобы определить конкретные генетические варианты или аллели на 3-й хромосоме и их потенциал для развития тяжелой формы COVID-19, команда Капеллини использовала методы популяционной генетики и функциональной геномики в тандеме с Massively Parallel Reporter Assay (MPRA). MPRA - это сложный метод функциональной геномики, который позволяет ученым проверять потенциальное влияние на регуляторную функцию генов тысяч генетических вариантов одновременно.    Сначала исследователи использовали вычислительный анализ, чтобы понять, как генетические варианты в этом регионе пересекаются с данными о функции иммунных клеток человека. Затем они использовали MPRA "для сокращения больших блоков взаимосвязанных вариантов до нескольких значимых", - объясняет Капеллини. Это позволило им провести массовый скрининг всех 613 вариантов в линии иммунных клеток, что, в свою очередь, помогло им точно определить варианты, которые изменяют экспрессию ключевых генов, участвующих в опосредовании иммунного ответа у COVID-19.    Для тех вариантов, которые действительно изменяли экспрессию генов, исследователи определили, какая из двух версий варианта - неандертальская (или интрогрессированная) аллель или аллель современного человека - делала это. Таким образом, из 613 генетических вариантов в этом регионе они отобрали сначала 20 вариантов, влияющих на экспрессию генов, а затем четыре, которые показали различия в активности между интрогрессированными и неинтрогрессированными версиями. В частности, в ходе дальнейших экспериментов они обнаружили, что три из четырех интрогрессированных аллелей значительно изменяют экспрессию генов CCR1 и CCR5, которые кодируют ключевые рецепторы, участвующие в иммунной сигнализации между клетками в присутствии SARS-CoV-2.    Геномная область на 3-й хромосоме, ассоциированная с тяжелой формой COVID-19, содержит кластер генов, кодирующих рецепторы для хемокинов - белков, которые привлекают иммунные клетки к патогену. Гены хемокиновых рецепторов, такие как CCR1, CCR2, CCR3, CCR5 и CCR9, расположены в непосредственной близости от вариантов на 3-й хромосоме, которые связаны с тяжестью заболевания, и поэтому, в свою очередь, могут обуславливать риск развития тяжелой формы COVID-19 - хотя в предыдущих исследованиях они не входили в число генов, наиболее сильно ассоциированных с тяжелой формой заболевания.    Зеберг, эволюционный генетик из Каролинского института в Стокгольме, изучающий дрейф генов от неандертальцев и денисовцев к современным людям и не принимавший участия в исследовании, заявил, что "сочетание экспериментов и биоинформатики" заслуживает похвалы. Кроме того, он говорит, что "идентификация гена CCR5 просто восхитительна", поскольку ранее он обнаружил, что этот основной генетический фактор риска тяжелой формы COVID-19 защищает от ВИЧ.    По словам Рейли, генетическую основу любого сложного заболевания трудно понять на молекулярном уровне, поскольку для этого необходимо выявить небольшое количество связанных с заболеванием генетических изменений в огромном геноме. "Авторы ... использовали мощные инструменты популяционной генетики для выявления и характеристики этого локуса", - говорит он, добавляя, что сочетание популяционной генетики и MPRA является более мощным, чем любой из подходов по отдельности. Он добавляет, что "особенно впечатлен" глубиной исследования - в частности, тем, что исследователи решили проверить функцию вариантов в присутствии SARS-CoV-2.    Майкл Даннеманн, эволюционный генетик из Тартуского университета в Эстонии, который также не принимал участия в исследовании, согласен с ним и говорит, что применение MPRA для изучения ДНК неандертальцев - это эффективный подход, а обнаружение в работе наиболее вероятных функционально значимых вариантов "было бы невозможным" при использовании других методик.    Капеллини утверждает, что результаты работы могут иметь важное терапевтическое значение. Но Зеберг в этом не уверен. Хотя "существует большая потребность в понимании основного генетического фактора риска тяжелой формы COVID-19", он признался, что "несколько удивлен тем, что выявленные варианты-кандидаты причины заболевания ... не входят в число вариантов, наиболее сильно связанных с тяжелой формой COVID-19 в исследованиях генетических ассоциаций". Как эти неандертальские гены стали значимыми в геноме человека, еще предстоит выяснить. Капеллини предполагает, что эти варианты могли быть полезными в прошлом, и поэтому селективное давление закрепило их присутствие в геноме человека.    Рейли соглашается, что полученные данные позволяют предположить, что эти аллели приносили какую-то пользу неандертальцам и древним людям. "В современном контексте они, похоже, несут риски, но очень интересно поразмышлять о том, какую адаптивную роль они играли ранее в эволюции человека".