Новости

С момента появления пенициллина новые антибиотики в основном были получены из природных источников, часто из бактерий и грибов, или как производные ранее существовавших соединений.    За последние 30 с лишним лет не было создано ни одного нового антибактериального препарата с определенными мишенями и/или механизмами действия, несмотря на технологический прогресс и обширный высокопроизводительный скрининг библиотек природных и синтетических продуктов (Singh et al., 2017; Travis et al., 2018; Serafim et al., 2020). Эта проблема усугубляется тем, что многие крупные фармацевтические компании уже покинули сектор антиинфекционных препаратов, оставив более мелкие компании и финансирующие организации заполнять образовавшийся пробел. Возникающая резистентность к традиционным антибиотикам в сочетании с отсутствием новых методов лечения инфекций, вызванных патогенами с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) и расширенной лекарственной резистентностью (XDR), представляют собой все более серьезные потенциальные угрозы для общественного здравоохранения (ВОЗ, 2019; Boucher, 2020).   В то время как продолжающиеся достижения в области геномики, биоинформатики и структурной биологии все еще дают надежду на поиск новых антибиотиков на основе малых молекул, совершенно новые хемотипы с инновационными антимикробными стратегиями обеспечивают передовые возможности, которые в конечном итоге могут стать следующим поколением соединений для клинического использования. Особого внимания заслуживает новое семейство антимикробных препаратов, недавно названных "прямыми литическими агентами (direct lytic agents - DLA)" , разрабатываемых корпорацией ContraFect (Sauve et al., 2021; Watson et al., 2021a,b). Семейство DLA состоит из высокоочищенных белков и пептидов, первоначально полученных из литических систем бактериофагов, которые имеют ряд общих микробиологических признаков и способ действия, основанный на прямом лизисе патогенов-мишеней (Wittekind and Schuch, 2016). На сегодняшний день существует два отдельных класса DLA, включая лизины и амуриновые пептиды, которые отличаются друг от друга и от антибиотиков по структуре и активности.   В данном обзоре мы рассматриваем DLA, которые активны в кровеносных матрицах и могут вводиться системно, уделяя основное внимание антистафилококковому лизину exebacase, который находится в фазе 3 клинической разработки, а затем недавно описанным разработанным лизинам и амуриновым пептидам, которые продемонстрировали активность in vitro, ex vivo или in vivo против грамотрицательных патогенов. Обнаружение DLA, способных воздействовать на грамотрицательные бактерии и пригодных для системного введения, представляет собой значительный прогресс в данной области, обеспечивая неудовлетворенные клинические потребности, предлагая потенциальные методы лечения против резистентных к антибиотикам патогенов, вызывающих опасные для жизни инфекции, для которых нет или ограничены терапевтические возможности.    В эпоху снижения восприимчивости к антибиотикам DLA представляют собой новые и высокодифференцированные противомикробные средства. Перспективы DLAs заключаются в их разнообразных механизмах действия и диапазоне мощной активности против грамположительных и грамотрицательных бактерий. Ключевыми микробиологическими характеристиками, общими для DLA, являются быстрая бактерицидная активность, антибиопленочная активность, синергизм с антибиотиками и низкая склонность к резистентности. Лизин exebacase обеспечивает доказательность платформы DLA на людях, которая проходит клинические испытания для лечения угрожающей жизни бактериемии S. aureus, включая правосторонний эндокардит. CF-370 - это первый DLA, который можно вводить системно для лечения инфекций, вызванных резистентными к антибиотикам грамотрицательными бактериями. Этот фермент был разработан путем белковой инженерии, чтобы позволить новым лизинам новой специфичности проникать через барьер внешней мембраны бактерий. Наконец, было показано, что пептиды амурина являются уникальными DLA, которые обеспечивают дифференцированные механизмы антимикробного действия. В будущем предполагается, что другие лизины, амуриновые пептиды и, возможно, совершенно новые DLA оживят конвейер по разработке новых противомикробных агентов для восполнения неудовлетворенных медицинских потребностей в лечении инфекций, вызванных бактериями с множественной лекарственной устойчивостью.

Новое исследование показывает, что вирус играет в "прятки" с иммунной системой.   У людей, страдающих от COVID-19, может быть несколько различных вариантов SARS-CoV-2, скрытых от иммунной системы в разных частях тела, показало новое исследование, опубликованное в журнале Nature Communications международной исследовательской группой. Авторы исследования утверждают, что это может значительно затруднить полное удаление вируса из организма инфицированного человека с помощью его собственных антител или терапевтического лечения антителами.   В новом исследовании, включающем два параллельных исследования, опубликованных в журнале Nature Communications, международная группа ученых показала, как вирус может развиваться в различных типах клеток и адаптировать свой иммунитет в одном и том же инфицированном хозяине. Исследователи стремилась изучить функцию специального кармана в белке шипа SARS-CoV-2 в инфекционном цикле вируса. Этот карман, обнаруженный учеными в ходе более раннего исследования, играет существенную роль в вирусной инфекционности.   "Непрекращающаяся череда вариантов к настоящему времени полностью вытеснила оригинальный вирус, причем Омикрон и Омикрон-2 доминируют во всем мире", - говорит руководитель исследования профессор Имре Бергер. "Мы проанализировали ранний вариант, обнаруженный в Бристоле, - BrisDelta. Он изменил свою форму по сравнению с оригинальным вирусом, но карман, который мы обнаружили, остался неизменным". Интригует то, что BrisDelta представлен в виде небольшой субпопуляции в образцах, взятых у пациентов, но, похоже, заражает определенные типы клеток лучше, чем вирус, который доминировал в первой волне инфекций.   "Наши результаты показали, что в организме человека может существовать несколько различных вариантов вируса", - объясняет Бергер. "Некоторые из этих вариантов могут использовать клетки почек или селезенки в качестве ниши для укрытия, пока организм занят защитой от доминирующего типа вируса. Это может затруднить полное избавление инфицированных пациентов от SARS-CoV-2".   Ученые применили передовые методы синтетической биологии, современную визуализацию и облачные вычисления для расшифровки действующих вирусных механизмов. Чтобы понять функцию кармана, ученые создали in vitro синтетические вирионы SARS-CoV-2, которые имитируют вирус, но имеют важное преимущество - они безопасны, поскольку не реплицируются в клетках человека.Используя эти искусственные вирионы, они смогли изучить точный механизм работы кармана и продемонстрировали, что при связывании жирных кислот белок спайка меняет свою форму. Этот механизм изменения формы эффективно скрывает вирус от иммунной системы.   "Благодаря "пригибанию" белка спайка при связывании жирных кислот, вирус становится менее заметным для иммунной системы. Это может быть механизмом, позволяющим избежать обнаружения хозяином и сильного иммунного ответа в течение длительного периода времени и повысить общую эффективность инфекции", - объясняет Бергер.   "Похоже, что этот карман, специально созданный для распознавания жирных кислот, дает SARS-CoV-2 преимущество в организме инфицированных людей, позволяя ему так быстро размножаться. Это может объяснить, почему он присутствует во всех вариантах, включая Омикрон", - добавляет Бергер. "Интригующе, но эта же особенность также дает нам уникальную возможность победить вирус, именно потому, что она настолько консервативна - с помощью специально разработанной противовирусной молекулы, которая блокирует этот карман".    Компания Halo Therapeutics, недавно основанная авторами исследования, использует именно такой подход для разработки связывающих карман панкоронавирусных противовирусных препаратов.