Перспективные препараты для лечения инвазивных грибковых инфекций
#противогрибковые препараты #противогрибковая терапия #новые противогрибковые препараты #антимикотики
По оценкам, ежегодно грибковые инфекции развиваются у 1 млрд. человек во всем мире.
Из них около 1,6 млн. человек умирают от этих инфекций, что превосходит по количеству смертей такие заболевания, как малярия и туберкулез. К основным грибкам, поражающим человека, относятся виды Aspergillus, Candida, Cryptococcus и Pneumocystis. Инвазивные грибковые инфекции (ИГИ) становятся все более распространенными и связаны с большими финансовыми потерями, заболеваемостью и смертностью. Редкие и трудно поддающиеся лечению инвазивные микозы, в частности, виды Fusarium и Scedosporium, становятся все более распространенными в связи с ростом популяции пациентов с ослабленным иммунитетом.
В отчете CDC "Угрозы антибиотикорезистентности в США в 2019 году" отмечены многие грибки, вызывающие беспокойство. Candida auris была включена в список неотложных угроз, лекарственно-резистентные виды Candida - в список серьезных угроз, а азолорезистентный Aspergillus fumigatus - в список наблюдаемых. В течение как минимум двух десятилетий не было одобрено ни одного нового класса противогрибковых препаратов, что делает инфекции, вызванные этими организмами, невероятно сложными для лечения в условиях растущей резистентности и ограниченных возможностей.
"Классические" противогрибковые препараты
С момента создания первых противогрибковых препаратов в 1950-х гг. для лечения ИГИ были рекомендованы четыре основных класса противогрибковых средств: полиены, триазолы, эхинокандины и пиримидиновые аналоги. Приведенные ниже препараты исторически являются безопасными и эффективными, но имеют и недостатки в применении.
Полиены
Амфотерицин В - единственный противогрибковый препарат из класса полиенов. Это один из самых мощных и наиболее широко действующих противогрибковых препаратов. Из-за плохой пероральной биодоступности он вводится только внутривенно, что ограничивает его применение в амбулаторных условиях. Кроме того, он имеет сопутствующие побочные реакции, включая инфузионные реакции, электролитные нарушения и нефротоксичность. Изменение формулы липосомального амфотерицина B позволило улучшить нефротоксичность, однако он по-прежнему может быть токсичен для пациентов.
Триазолы
Триазолы - флуконазол, изавуконазол, итраконазол, позаконазол и вориконазол - являются препаратами для лечения системных инфекций, хотя существуют и другие, которые могут применяться местно. Большинство из них можно вводить перорально или внутривенно, в то время как другие противогрибковые препараты применяются только внутривенно. Несмотря на преимущества, связанные с простотой применения, азолы имеют ряд ограничений, включая токсичность для печени, лекарственное взаимодействие, тератогенность и удлинение интервала QTc на кардиограмме.
Эхинокандины
Эхинокандины каспофунгин, анидулафунгин и микафунгин ингибируют образование клеточной стенки грибков. Они обладают высоким профилем безопасности, вызывая в основном тошноту или рвоту. К ограничениям относится то, что они доступны только для внутривенного введения, и хотя они являются предпочтительными эмпирическими препаратами для большинства случаев кандидемии и инвазивного кандидоза согласно рекомендациям Американского общества инфекционных болезней, они плохо распространяются в центральной нервной системе (ЦНС), тканях глаз и мочевыводящих путях.
Аналоги пиримидинов
Флуцитозин - аналог пиримидина, который обычно не используется самостоятельно, поскольку к нему быстро развивается резистентность. Он имеет ограниченное применение, часто являясь частью комбинированной схемы, как, например, при криптококковом менингите.
Новые препараты
Ниже приводится краткое описание новых противогрибковых препаратов с указанием их преимуществ и потенциального места в терапии, а также статуса их одобрения FDA по состоянию на июнь 2023 года.
Фосманогепикс
Фосманогепикс - новый ингибитор фермента Gwt1, направленный на грибковый фермент (Gwt1), необходимый для переноса белков в клеточную стенку грибка. Он обладает активностью в отношении видов Candida (кроме C. krusei), Cryptococcus neoformans и C. gatti, азолоустойчивых видов Aspergillus, видов Fusarium, Scedosporium и других редких грибков. Он обладает переменной активностью in vitro в отношении некоторых видов Mucorales. Показана синергичность с амфотерицином и активность в головном мозге. К преимуществам фосманогепикса относятся пероральная биодоступность более 90%, доступность препаратов для внутривенного введения, широкий спектр активности и благоприятный профиль побочных эффектов. Препарат еще не получил одобрения FDA.
Ибрексафунгерп
Подобно эхинокандинам, ибрексафунгерп ингибирует синтез 1,3-бета-D-глюкана в клеточной стенке грибков. Он является первым препаратом тритерпеноидного класса и обладает активностью in vitro в отношении видов Aspergillus, Candida, включая C. auris, но не C. lusitaniae и C. krusei, и эндемичных видов грибков. Он не обладает активностью в отношении плесневых грибов и имеет переменную активность в отношении грибков, резистентных к эхинокандинам. Ибрексафунгерп может быть использован в качестве препарата, снижающего эффективность лечения ИГИ, поскольку он доступен для перорального применения и изучался при внутривенном введении. В июне 2021 года он был одобрен FDA как пероральный препарат, показанный для лечения вульвовагинального кандидоза (ВВК) и рецидивов ВВК. Как и азолы, он ограничен "черной меткой" о токсичности для эмбриона и плода и многочисленными лекарственными взаимодействиями. В одном из текущих исследований - CARES - участвуют пациенты из США и Индии с инфекциями, вызванными C. auris, что может еще больше подтвердить его активность в отношении C. auris.
Олорофим
Олорофим представляет собой новый ингибитор фермента дигидрооротатдегидрогеназы, нарушающий синтез пиримидина. Он не является противогрибковым препаратом широкого спектра действия, не обладает активностью в отношении дрожжеподобных грибков и грибков группы Mucorales. Он сохраняет активность в отношении плесневых грибков видов Coccidioides, Histoplasma, Scedosporium и Lomentospora prolificans. Препарат изучался как пероральный и внутривенный, его биодоступность составляет 45% с тканевым распределением в почках, печени, легких и ЦНС. Он может занять достойное место в лечении этих реже встречающихся грибковых инфекций, хорошо переносится и практически не вступает в лекарственные взаимодействия. В настоящее время этот препарат не одобрен FDA.
Опельконазол
Опельконазол - это триазол, разработанный для ингаляций. Он активен в отношении большинства распространенных грибков, вызывающих инфекции, включая виды Candida, Aspergillus и Cryptococcus. Благодаря тому, что препарат оптимизирован как ингаляционное средство, он может достигать высоких концентраций в легких, что способствует ограничению системных побочных эффектов и лекарственных взаимодействий. Он может сыграть ключевую роль в профилактике и лечении инвазивных грибковых инфекций дыхательных путей, но пока не имеет одобрения FDA.
Резафунгин
Резафунгин, одобренный в марте этого года, имеет преимущества перед другими доступными препаратами. Он представляет собой эхинокандин, принимаемый один раз в неделю, и является структурным аналогом анидулафунгина. Его период полувыведения составляет более 130 часов, он обладает благоприятным профилем безопасности и изучается в различных формах, включая внутривенное, подкожное, пероральное введение, а также в виде мази/геля. По активности in vitro он сходен с другими эхинокандинами, включая более высокие минимальные ингибирующие концентрации в отношении C. parapsilosis.
В настоящее время резафунгин изучается в рамках исследования ReSPECT для профилактики инвазивных грибковых заболеваний, вызванных видами Candida, Aspergillus и Pneumocystis jirovecii у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга. Препарат может сыграть свою роль в профилактике после трансплантации, а также стать более удобным вариантом амбулаторной парентеральной антимикотической терапии благодаря уникальной однонедельной дозировке. В исследованиях STRIVE и ReSTORE препарат показал сопоставимые с каспофунгином результаты. Препарат одобрен для взрослых, у которых ограничены или отсутствуют альтернативные возможности лечения кандидемии и инвазивного кандидоза. В настоящее время он доступен только для внутривенного введения и имеет предупреждения о реакциях, связанных с инфузией, фоточувствительностью и печеночными побочными реакциями.
Отесеконазол
Отесеконазол - тетразол, одобренный FDA в апреле 2022 г. в качестве перорального противогрибкового препарата для снижения частоты рецидивирующего вульвовагинального кандидоза. Препарат хорошо переносится, с минимальными сообщениями о головной боли и тошноте. По сравнению с другими препаратами он обладает меньшим числом лекарственных взаимодействий и меньшей токсичностью, однако имеет ограничения по дозировке для почечной и печеночной недостаточности.
Энкохелированный амфотерицин В
Энкохелированный амфотерицин В - это пероральная лекарственная форма амфотерицина В с таким же широким спектром действия, созданная для улучшения токсичности внутривенного амфотерицина В. В таких исследованиях, как EnACT 1, он показал результаты, сопоставимые с другими препаратами, с ограниченным количеством традиционных побочных эффектов.
