Расшифровка "разговоров" микробиома кишечника для борьбы с ВЗК
#toll-подобные рецепторы #интерактом #язвенный колит #кишечный микробиом #внеклеточные везикулы #болезнь крона
Болезнь Крона и язвенный колит - последний поражает примерно 1 из 400 человек - являются двумя наиболее распространенными типами воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК).
ВЗК- иммуноопосредованное воспалительное заболевание, которое вызывает боли в животе, диарею и высокую утомляемость. Существующие методы лечения неэффективны и серьезно влияют на качество жизни пациентов. Ученые из Института Эрлхэм опубликовали в Journal of Extracellular Vesicles статью о разработке нового метод вычислительной биологии, позволяющий лучше понять ВЗК с точки зрения целенаправленного клинического лечения. Анализируя специфические различия в типах клеток кишечника, авторы расшифровывают клеточные перекрестные связи, чтобы определить, как полезные бактерии взаимодействуют с нашей иммунной системой для уменьшения воспаления кишечника.
У пациентов с ВЗК, как правило, снижено разнообразие или изменен баланс микробиома кишечника, особенно бактерий Bacteroides и Firmicutes. Однако мы до сих пор не знаем, как именно это влияет на возникновение и прогрессирование ВЗК. Понимание того, как эти бактерии взаимодействуют с клетками кишечника и иммунной системой, и как это взаимодействие нарушается при ВЗК, позволит нам лучше понять причины и начать разработку целенаправленных, эффективных методов лечения. Но чтобы расшифровать эти перекрестные связи необходимо понять, как бактерии коммуницируют и как человеческие клетки реагируют на эту информацию. Этот поиск объединил микробиолога и иммунолога профессора Саймона Кардинга из с Тамашем Корчмаросом, системным биологом, специализирующимся на клеточных сигнальных сетях.
Профессор Кардинг и его сотрудники изучали бактериальные внеклеточные везикулы (BEVs), которые представляют собой крошечные контейнеры, создаваемые бактериями, которые они наполняют различными молекулами и выпускают из клетки. Они могут преодолевать слизистую оболочку кишечника, достигая клеток иммунной системы, где их распознают рецепторы. Содержимое BEVs является молекулярным сигналом, который затем вызывает реакцию иммунных клеток, и этот сигнал может привести к широкомасштабным последствиям.
В здоровом кишечнике BEVs и их содержимое могут способствовать противовоспалительной реакции иммунной системы, но в воспаленном кишечнике пациента с ВЗК эта реакция утрачивается. Поэтому BEVs могут быть использованы в качестве новой потенциальной терапии. Но в настоящее время мы недостаточно понимаем их взаимодействие с иммунной системой, поскольку наш иммунный ответ зависит от различных типов клеток, отслеживающих множество различных сигналов и взаимодействующих друг с другом, чтобы адекватно реагировать на предполагаемую угрозу инфекции как локально, так и системно по всему организму.
Чтобы устранить этот пробел в знаниях, Корчмарос и коллеги использовали ранее опубликованные данные о том, какие гены активно производят белки в 51 типе клеток толстой кишки, как при здоровом функционировании, так и при язвенном колите. Они также проанализировали и охарактеризовали все грузовые белки, выделенные из BEVs, созданных распространенной кишечной бактерией Bacteroides thetaiotaomicron (Bt).
Затем они объединили эти данные с помощью экспериментально проверенной вычислительной системы (MicrobioLink), которая предсказывает взаимодействие между белками микроорганизмов и хозяина и то, как они запускают сложные сети каскадных сигнальных систем. На основе этого ученые смогли составить общую картину того, какие микробные белки способны взаимодействовать с теми или иными человеческими белками в различных типах иммунных клеток, и определить различия между этими сетями в здоровом кишечнике и при ВЗК. Эта модель, называемая интерактомом, дает представление о постоянном взаимодействии между кишечными бактериями и нашей иммунной системой. Исходя из этого, исследователи смогли получить представление о биологических процессах, на которые влияют микробные белки - в здоровом и воспаленном кишечнике.
Эксперименты с использованием клеточных культур, выращенных вместе с BEVs, подтвердили предсказания вычислительного моделирования. Данные секвенирования РНК в одиночных клетках и сети белково-белкового взаимодействия микробов-хозяев использовались для прогнозирования влияния BEVs на дендритные клетки, макрофаги и моноциты с акцентом на пути Toll-подобных рецепторов (TLR). "Мы определили биологические процессы, происходящие в каждом типе иммунных клеток, и процессы, специфичные для каждого типа клеток, включая дифференцировку миелоидных клеток. Анализ путей TLR показал, что мишени BEV различны в разных клетках и в одних и тех же клетках в здоровых и патологических условиях (язвенный колит)", - отмечает Кардинг.
Данное исследование демонстрирует, что тип клеток и статус здоровья влияют на взаимодействие BEV-хозяин. Полученные результаты и разработанная программа могут способствовать созданию терапии на основе BEV для лечения ВЗК.
