Новости

   Лекарственная устойчивость является серьезной проблемой при лечении микробных инфекций и раковых заболеваний. Недавние данные показали, что отбор мутаций, придающих резистентность, усиливается предшествующим толерантным состоянием, которое может проявляться в результате вызванной лекарством физиологической адаптации или мутаций в общих сетях толерантности (Peterson et al., 2016; Levin-Reisman et al., 2019). Поэтому понимание механизмов, приводящих к толерантности, имеет решающее значение для борьбы с лекарственной резистентностью и разработки эффективной терапевтической стратегии.    В данной работе мы изучили, как возникновение резистентности может быть потенцировано адаптивным прогнозированием (АП) - явлением, используемым всеми организмами для предвидения и заблаговременной подготовки к будущим изменениям окружающей среды. Например, E. coli и M. tuberculosis воспринимают нейтральные сигналы, такие как повышение температуры или снижение уровня кислорода, чтобы адаптивно предсказать враждебное окружение хозяина. Другими словами, АП может позволить организму временно переносить стрессовые условия, включая летальное воздействие лекарственных препаратов, тем самым увеличивая вероятность отбора мутаций резистентности, специфичных в отношении данных лекарственных препаратов.    Ранее мы продемонстрировали, что повторяющееся воздействие нейтрального сигнала, за которым следует сублетальная доза токсина, способствует возникновению AП-опосредованной толерантности в течение коротких эволюционных циклов. В частности, каждые 10 поколений мы подвергали S. cerevisiae (дрожжи) прекондиционированию 3 мМ кофеина (нейтральный сигнал, не влияющий на рост) с последующим введением сублетальной дозы 3 мг/мл 5-фторурановой кислоты ( 5-FOA), которая убивает ∼80% клеток в популяции. 5-FOA токсична для дрожжей, поскольку после преобразования Ura3 в 5-фторурацил (5-FU, аналог пиримидина), 5-FU ошибочно встраивается в РНК и ДНК вместо урацила.    Аутофагия - это эволюционно сохранившийся процесс переработки аминокислот и питательных веществ из поврежденных белков и других клеточных макромолекул для поддержания выживания клеток в стрессовых условиях. У дрожжей индукция аутофагии связана со снижением скорости роста, что проявляется в уменьшении размеров колоний в стрессовых или летальных условиях. Поразительно, но мы наблюдали, что предварительная обработка кофеином приводила к увеличению числа мелких колоний в поколениях, когда эволюционирующая линия демонстрировала AП.    В данной работе мы демонстрируем, что мутации, отобранные в нескольких эволюционировавших в лаборатории линиях, связали ответ на нейтральное воздействие кофеином с основными генами аутофагии. В этих эволюционировавших линиях условная активация аутофагии через AП обеспечивала толерантность и усиливала последующий отбор мутаций в генах, специфичных для преодоления токсичности 5-FOA. Эти результаты предлагают новый взгляд на то, как обширные геномные генетические взаимодействия аутофагии могли способствовать возникновению AП в течение короткого эволюционного периода для потенцирования отбора мутаций, способствующих устойчивости к 5-FOA.    Мы предполагаем, что патогены могут использовать переключение релевантных для хозяина сигналов окружающей среды на аутофагию в качестве механизма для быстрого развития AП-опосредованной генерализованной толерантности к различным летальным агентам. Заблаговременная готовность благодаря условной индукции аутофагии создает окно возможностей для клеток встретить и выбрать мутации, способствующие резистентности, в генах, непосредственно связанных с механизмом действия данного препарата. Эта модель предлагает адаптивную эволюционную перспективу для широкой ассоциации аутофагии с развитием лекарственной резистентности, и переносит последствия этого феномена на возникновение резистентности у патогенов. Кроме того, эта модель предполагает, что препараты, подавляющие аутофагию, могут повысить эффективность лечения, блокируя основной эволюционный путь приобретения лекарственной резистентности.

  Исследователи, опубликовавшие свои результаты в  журнале Current Issues in Molecular Biology, выявили белок, который может вносить решающий вклад в развитие тяжелых форм COVID-19. Они обнаружили, что инфицирование клеток SARS-CoV-2 приводит к повышению уровня CD47 на поверхности клеток. CD47 - это так называемый сигнал "не ешь меня" для защитных механизмов иммунной системы, которые защищают клетки от уничтожения. Индуцированный вирусом CD47 на поверхности инфицированных клеток, вероятно, защищает их от распознавания иммунной системой, позволяя производить большее количество вируса, что приводит к более тяжелому заболеванию.   Известные факторы риска тяжелой формы COVID-19, такие как пожилой возраст и диабет, связаны с более высоким уровнем CD47. Высокий уровень CD47 также способствует повышению артериального давления, которое является значительным фактором риска осложнений COVID-19, таких как инфаркт, инсульт и заболевания почек. Полученные данные позволяют предположить, что возраст и вызванные вирусом высокие уровни CD47 способствуют развитию тяжелой формы COVID-19, препятствуя эффективному иммунному ответу и увеличивая связанное с болезнью повреждение тканей и органов.    Поскольку в настоящее время разрабатываются терапевтические средства, направленные на CD47, это открытие может привести к улучшению терапии COVID-19. Профессор Мартин Михаэлис, Университет Кента, говорит: "Возможно, мы выявили основной фактор, связанный с тяжелой формой COVID-19".   "Дополнительные сведения о иммунопатогенезе COVID-19, могут помочь нам разработать более эффективные методы лечения, а также оценить важность широты проводимых исследований. Благодаря этому пути мы добились крупного прорыва и показали, что борьба с болезнью продолжается".Katie-May McLaughlin et al. Потенциальная роль оси CD47/SIRPalpha в патогенезе COVID-19 (аннотация).   Большинство инфекций SARS-CoV-2 протекают в легкой форме или даже бессимптомно. Однако у небольшой части инфицированных людей развивается тяжелое, угрожающее жизни заболевание, причиной которого является неконтролируемый иммунный ответ, приводящий к гипервоспалению. Однако факторы, предрасполагающие к тяжелому заболеванию, остаются малоизученными. В данном исследовании мы показали, что уровень CD47, который, как известно, опосредует иммунное бегство в раковых и инфицированных вирусом клетках, повышен в инфицированных SARS-CoV-2 клетках Caco-2, клетках Calu-3 и культурах первичных эпителиальных клеток бронхов человека.    Более того, инфекция SARS-CoV-2 повышает уровень SIRPalpha, партнера по связыванию CD47, на первичных человеческих моноцитах. Систематический анализ литературы также показал, что известные факторы риска, такие как пожилой возраст и диабет, связаны с повышением уровня CD47. Высокий уровень CD47 способствует развитию сосудистых заболеваний, вазоконстрикции и гипертонии - условий, которые могут предрасполагать инфицированных SARS-CoV-2 людей к осложнениям, таким как легочная гипертензия, фиброз легких, повреждение миокарда, инсульт и острое повреждение почек.    Таким образом, возрастная и индуцированная вирусом экспрессия CD47 является механизмом, потенциально способствующим развитию тяжелой формы COVID-19, а также терапевтической мишенью, на которую могут быть направлены антитела и малые молекулы. Потребуются дальнейшие исследования для изучения потенциального участия CD47 и SIRPalpha в патологии COVID-19. Наши данные должны побудить другие исследовательские группы рассмотреть потенциальную значимость оси CD47/ SIRPalpha в своих исследованиях COVID-19.