Новости

Работа, проведенная под руководством профессора Роберта Рида и доктора Джея Лавера из Саутгемптонского центра биомедицинских исследований NIHR и Саутгемптонского университета, является первой в своем роде.    Вместе они вставили ген в безвредный вид бактерий, который позволил им переживать в носоглотке и вызывать иммунный ответ. Затем они ввели эти бактерии интраназально здоровым добровольцам. Результаты, опубликованные в журнале Science Translational Medicine, показали сильный иммунный ответ против бактерий, вызывающих менингит. Эти данные также свидетельствуют о длительной защите.    Около 10% взрослых людей являются носителями N. meningitidis носоглоточной локализации без каких-либо симптомов. Однако у некоторых людей возбудитель может проникнуть в кровь. Это может привести к опасным для жизни состояниям, включая менингит и септицемию. "Дружественная" бактерия Neisseria lactamica также живет в носоглотке некоторых людей. Поселяясь там, она защищает от тяжелой формы менингита и она это делает, препятствуя развитию своего близкого родственника N. meningitidis.    Новые данные основываются на результатах предыдущей работы исследователей, направленной на использование этого природного явления. Это исследование показало, что капли в нос с N. lactamica предотвратили развитие N. meningitidis у 60% участников. N. lactamica блокировала своего смертельно опасного сородича. Это подтолкнуло к работе над тем, чтобы сделать N. lactamica еще более эффективным средством для вытеснения N. meningitidis. Для этого ученые передали ему одно из ключевых оружий N. meningitidis - поверхностный белок адгезии, который позволяет патогенам прикрепляться к клеткам слизистой носа. Вставив копию гена этого белка в ДНК N. lactamica, они уравняли шансы.   Помимо того, что модифицированные бактерии вызывали более сильный иммунный ответ, они дольше сохранялись. Находясь в организме в течение как минимум 28 дней и сохраняясь у большинства участников (86%) в течение 90 дней, они не вызывали никаких неблагоприятных симптомов. Результаты исследования являются многообещающими для этого нового способа предотвращения опасных для жизни инфекций без применения лекарств. Этот подход может стать решающим в условиях растущей резистентности к противомикробным препаратам.   Джей Лавер, старший научный сотрудник отдела молекулярной микробиологии Саутгемптонского университета, прокомментировал: "Хотя это исследование выявило потенциал нашей рекомбинантной технологии в отношении N. lactamica для защиты людей от менингококковой инфекции, лежащая в основе технология имеет более широкое применение". "Теоретически возможно экспрессировать любой антиген в бактериях, а это значит, что мы можем потенциально адаптировать комменсалов для борьбы с множеством инфекций, которые проникают в организм через верхние дыхательные пути", -    отметил он. "Помимо доставки антигенов вакцин, достижения синтетической биологии означают, что в ближайшем будущем мы сможем использовать генетически модифицированные бактерии для производства и доставки молекул терапевтических препаратов. Эта работа показала, что можно защитить людей от тяжелых заболеваний, используя капли для носа, содержащие генетически модифицированные дружественные бактерии. Мы считаем, что это может стать очень успешным и популярным способом защиты людей от целого ряда заболеваний в будущем". Jay R. Laver et al. Рекомбинантная комменсальная бактерия вызывает гетерологичный антиген-специфический иммунный ответ при фарингеальном носительстве (аннотация).   Носоглотка человека содержит стабильную микробную экосистему, состоящую из комменсальных и потенциально патогенных бактерий, которые могут вызывать защитные первичные и вторичные иммунные реакции. Экспериментальное интраназальное заражение взрослых людей комменсальной бактерией Neisseria lactamica привело к безопасной и устойчивой колонизации носоглотки. Это потенциально полезно в качестве средства для длительного высвобождения антигена в слизистую оболочку человека, но комменсалы в целом считаются иммунологически толерантными. В данном исследовании мы показали, что сконструированная N. lactamica, хромосомно трансформированная для экспрессии гетерологичного вакцинного антигена, безопасно вызывает системные, антиген-специфические иммунные ответы во время носительства у человека.    Когда N. lactamica, экспрессирующая менингококковый антиген Neisseria Adhesin A (NadA), была интраназально введена человеческим добровольцам, все колонизированные участники переносили бактерии бессимптомно в течение как минимум 28 дней, а большинство (86%) продолжали переносить бактерии в течение 90 дней. По сравнению с изогенным, но фенотипически диким штаммом, колонизация NadA-экспрессирующей N. lactamica приводила к образованию NadA-специфических иммуноглобулинов G (IgG) и IgA-секретирующих плазматических клеток в течение 14 дней после колонизации и NadA-специфических IgG клеток памяти B в течение 28 дней после колонизации. NadA-специфические IgG клетки памяти B были обнаружены в периферической крови колонизированных участников в течение как минимум 90 дней. В течение этого же периода наблюдалась сероконверсия против NadA и выработка бактерицидных антител в сыворотке крови против менингококка, экспрессирующего NadA.Контролируемая инфекция была безопасной, и в течение 90-дневного периода не произошло передачи инфекции взрослым совместно проживающим людям.    Таким образом, генетически модифицированные N. lactamica могут быть использованы для выработки благоприятного иммунного ответа на гетерологичные антигены при длительном фарингеальном носительстве.

Вакцины, которые сбалансируют микробные сообщества кишечника, однажды могут быть использованы для улучшения здоровья желудочно-кишечного тракта.    Роль бактерий в здоровье кишечника в последние годы привлекает много внимания. Но новое исследование, проведенное учеными из Университета здравоохранения Юты, показывает, что грибы могут быть не менее важны. Грибы процветают в здоровом кишечнике, но они также могут вызывать повреждения кишечника и способствовать развитию воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), говорится в исследовании, опубликованном в журнале Nature. Эксперименты на мышах показали, что в норме иммунная система держит грибки в узде, поражая их, когда они переходят в состояние, способное причинить вред. Когда система выходит из равновесия, вероятность возникновения заболевания возрастает.    "Грибы были совершенно недостаточно изучены отчасти потому, что их значительно меньше, чем бактерий", - говорит Джун Раунд, старший автор исследования. Новые инструменты и технологии начинают делать возможными такие исследования, как наше, добавляет она. "Эта работа добавляет важный фрагмент в общую картину".    Эти открытия открывают новые пути для разработки терапевтических средств для улучшения здоровья кишечника. Исследование демонстрирует доказательство концепции, что в один прекрасный день вакцины могут быть использованы для борьбы с желудочно-кишечными заболеваниями путем усиления естественных иммунных реакций, способствующих поддержанию здорового баланса между грибами и другой микробиотой кишечника.    Раунд заинтересовалась этим направлением исследований после того, как заметила, что распространенный медицинский тест для диагностики болезни Крона, одного из видов ВЗК, работает путем обнаружения антител против грибов. Однако вопрос о том, как антитела могут опосредовать воздействие грибов на возникновение заболевания, еще не был изучен. Чтобы копнуть глубже, ее сотрудники искали триггер иммунного ответа. Работая с образцами пациентов и проводя тесты на мышах, они определили, что Candida albicans - один из основных видов грибков, обитающих в кишечнике человека, - вызывают самый сильный иммунный ответ. Дальнейшее исследование показало, что антитела нацелены на удлиненные типы грибковых клеток, называемые гифами, специфически связываясь с белками, называемыми адгезинами, которые помогают микроорганизмам прилипать к поверхностям и становиться инвазивными.    Имея в руках эту цель, исследователи могли более определенно изучить роль грибов в здоровье кишечника. Они обнаружили, что мыши, которых населяли Candida в их нормальном, округлом состоянии, оставались здоровыми. Напротив, у мышей, населенных Candida в инвазивной форме, наблюдалось повреждение кишечника, напоминающее ВЗК. Результаты показали, что нормальная реакция антител в кишечнике препятствует развитию болезни, распознавая вредную гифальную форму грибов.    ВЗК - не единственное заболевание, ассоциированное с грибами. Другое заболевание - вагинальные инфекции. Исследователи установили, что вакцина, которая изучается в качестве средства от грибковой инфекции, вызывает иммунную реакцию против белков адгезина, схожую с реакцией у пациентов с болезнью Крона. При введении вакцины у мышей, обычно склонных к ВЗК-подобному состоянию, заболевание развивалось реже. Сейчас исследователи изучают, могут ли вакцины помочь смягчить течение ВЗК у людей, и можно ли применить тот же подход более широко для формирования других микробных сообществ в кишечнике. "Мы стремимся использовать взаимодействие комменсалов с иммунной системой хозяина для использования микробных продуктов в терапии", - говорит Раунд.    Помимо последствий с точки зрения лечения заболеваний, результаты исследования также указывают на то, что грибы могут быть важны для здорового кишечника. Как правило, задача иммунной системы - очистить организм от инфекций, избавившись от инвазивных организмов. В данном случае грибы выигрывают от взаимодействия с антителами. Иммунная реакция побуждает их перейти из инвазивного гифального состояния в неинвазивное округлое состояние, что улучшает их выживание в кишечнике.    "Иммунная система сдерживает Candida в их наименее патогенной форме", - говорит Кайла Ост, ведущий автор исследования. "Это показывает нам, что взаимодействие между хозяином и микроорганизмом может быть дружественным, а не антагонистическим и приносить пользу обоим". Kyla S. Ost et al. Адаптивный иммунитет индуцирует мутуализм между комменсалами эукариот (аннотация).   Патогенные грибы обитают в кишечной микробиоте, но редко вызывают заболевания. Мало что известно о взаимодействии между грибами и иммунной системой, которое способствует развитию комменсализма. В данном исследовании мы изучаем роль адаптивного иммунитета в развитии взаимодействий между грибами и хозяином. Мы обнаружили, что потенциально патогенные виды Candida вызывают кишечные реакции иммуноглобулина А (IgA) и являются их мишенью. Целенаправленные исследования Candida albicans показали, что патогенный гифальный морфотип, специализированный для адгезии и инвазии, является преимущественной мишенью и подавляется кишечными IgA-ответами.    IgA мышей и людей непосредственно нацелены на адгезины клеточной поверхности, обогащенные гифами. Хотя гифы C. albicans обычно необходимы для патогенеза, они менее пригодны для колонизации кишечника , и мы показали, что иммунная селекция в отношении гиф улучшает конкурентную приспособленность C. albicans. C. albicans усугубляет кишечный колит, и мы продемонстрировали, что гифы и адгезин, нацеленный на IgA, усиливают повреждение кишечника. Наконец, использование клинически значимой вакцины, вызывающей специфический для адгезинов иммунный ответ, защищает мышей от вызванных C. albicans повреждений во время колита.    В совокупности наши результаты показывают, что адаптивный иммунитет подавляет вредные эффекторы грибов, что выгодно как для C. albicans, так и для его хозяина. Таким образом, IgA уникальным образом отделяет колонизацию от патогенеза у комменсальных грибов и способствует гомеостазу.