Новости

Усиление собственных иммунных возможностей организма в борьбе с болезнью может дать ответ на отчаянные поиски новых методов лечения туберкулеза.    Исследование, опубликованное в журнале Immunity, раскрывает, как клетки, инфицированные бактериями туберкулеза, погибают, и что использование новых лекарственных препаратов для усиления определенных форм гибели клеток уменьшает тяжесть заболевания в доклинической модели.    Проблема борьбы с туберкулезом заключается в том, что бактерии, вызывающие это заболевание, выработали резистентность к большинству антибиотиков. Бактерии туберкулеза растут внутри иммунных клеток в легких. Одним из способов защиты клеток от этих "внутриклеточных" патогенов является форма клеточной смерти, называемая апоптозом - уничтожение как самой клетки, так и микробов внутри нее. Используя доклинические модели, исследователи последовательно удаляли ключевые эффекторы апоптоза, чтобы продемонстрировать их роль в борьбе с туберкулезной инфекцией. Это показало, что часть инфицированных туберкулезом клеток может погибнуть в результате апоптоза, что открывает новые возможности для борьбы с болезнью.    Как рассказал в интервью Science Daily руководитель исследования Майкл Штутц, затем они протестировали новые препараты, которые вынуждают клетки погибать. В результате выяснилось, что лекарственное соединение, ингибирующее белки, регулирующие клеточную смерть, называемые IAPs, может способствовать гибели инфицированных клеток. "Когда мы лечили наши модели инфекции этим соединением, мы смогли значительно уменьшить интенсивность заболевания", - отметил он. "И чем дольше длилось лечение, тем значительнее было снижение интенсивности заболевания".   Исследовательская группа смогла воспроизвести эти результаты, используя различные ингибиторы IAP. "Примечательно, что многие из этих соединений уже проходят клинические испытания для лечения других видов заболеваний и доказали свою безопасность и хорошую переносимость пациентами", - сказал Штутц. "Мы прогнозируем, что если эти соединения будут использоваться для лечения туберкулеза, они будут наиболее эффективны, если будут применяться наряду с существующими антибиотиками. В отличие от антибиотиков, которые непосредственно убивают бактерии, ингибиторы IAP убивают клетки, которые необходимы бактериям туберкулеза для выживания", - пояснил он. "Преимущество терапии, направленной на хозяина, заключается в том, что она направлена не непосредственно на микроб, а на процесс, происходящий в организме хозяина. Если воздействовать на хозяина, а не на микроб, вероятность развития резистентности невероятно мала".    Исследователи надеются, что результаты исследования приведут к улучшению лечения туберкулеза."Это исследование расширяет наше понимание типов иммунных реакций, которые полезны для нас, и это важный шаг к новым методам лечения туберкулеза, которых за последние 40 лет было разработано очень мало",    - сказал Штутц. "Мы продемонстрировали, что терапия, направленная на хозяина, является жизнеспособной для таких инфекций, как туберкулез, что особенно важно в эпоху широкой резистентности к антибиотикам". Michael Dominic Stutz et al. Программы гибели макрофагов и нейтрофилов по-разному обуславливают резистентность к туберкулезу (аннотация).   Апоптоз может эффективно защищать от внутриклеточных патогенов, непосредственно убивая микробы и устраняя их репликативную нишу. Однако способность Mycobacterium tuberculosis ограничивать апоптотические пути в макрофагах in vitro привела к тому, что апоптоз не рассматривается как защитный процесс хозяина при туберкулезе, учитывая отсутствие доказательств in vivo. В данном исследовании мы определяем важнейшие in vivo функции рецепторов гибели и BCL-2-регулируемых путей апоптоза в обеспечении защиты от туберкулеза путем устранения различных популяций инфицированных макрофагов и нейтрофилов и праймирования Т-клеточного ответа.    Кроме того, мы показали, что апоптотические пути могут быть направлены на терапию с помощью находящихся на клинической стадии соединений, антагонизирующих белки ингибитора апоптоза (IAP), что способствует очищению организма от M. tuberculosis в мышиной модели. Эти результаты показывают, что любое ингибирование апоптоза M. tuberculosis является неполным in vivo, продвигая наше понимание защитных реакций хозяина при туберкулезе и выявляя механизмы хозяина, которые могут стать мишенью для лечения заболевания.

Сходство в расположении и типах мутаций может стать основой для реагирования на будущие штаммы SARS-CoV-2.    Сравнив раннюю эволюцию SARS-CoV-2 с эволюцией его ближайших родственников, бетакоронавирусов, исследователи обнаружили, что мутации SARS-CoV-2 происходят практически в одних и тех же местах, как генетически, так и структурно. Мутационное сходство между SARS-CoV-2 и его предшественниками, включая инфицирующий человека SARS-CoV-1 и MERS-CoV, может помочь в прогнозировании дальнейшей эволюции вируса, вызывающего COVID, говорят исследователи.    "Проблема рассмотрения только одного вируса заключается в том, что вы не видите леса за деревьями", - говорит в интервью Science Daily Кэтрин ЛаТурретт, докторант программы "Комплексные биосистемы" в Небраске. Рассматривая общую картину, мы смогли предсказать мутационную природу SARS-CoV-2. Это позволяет ответить на такие вопросы, как: Будут ли вакцины эффективны в долгосрочной перспективе? Какие варианты будут ускользать? Нужна ли нам повторная вакцинация? Будут ли вакцинированные люди инфицироваться повторно?".    Генетический код вируса определяет его способность инфицировать клетки и направлять их на производство новых копий самого себя. Этот код состоит из нуклеотидов, а мутации происходят везде, где эти нуклеотиды добавляются, вычитаются или заменяются друг на друга. Многие мутации практически не оказывают никакого влияния, подобно тому, как попытка взломать сложный пароль, изменив всего один символ, скорее всего, не увенчается успехом. Но при достаточном количестве шансов вирус в конце концов обнаружит мутацию или мутации, которые изменят сборку его структурных соединений, или аминокислот, настолько, что это поможет ему лучше вторгаться в клетки и реплицироваться - преимущества, которые помогут ему обойти другие штаммы. В некоторых случаях новый штамм может также уклоняться от иммунного ответа, вызываемого существующими вакцинами, что приводит к необходимости разработки новых вакцин для защиты от него.    Когда разразилась пандемия SARS-CoV-2, ЛаТурретт и ее научный руководитель Эрнан Гарсия-Руис были заняты сравнением мутационных моделей вирусов, которые вторгаются в другое биологическое царство - растения. Для этого исследователи анализировали сегменты секвенированной ДНК из параллельных участков геномов всех вирусов рода. Они охотились именно за точечными мутациями: сегментами, в которых изменился всего один нуклеотид. Выявляя их, специалисты выясняли, встречаются ли подобные мутации у родственных вирусов растений, а затем прослеживали эти мутации до функциональных изменений аминокислот в вирусах.   "Во многих случаях исследователи изучают конкретный вирус растения", - рассказывает ЛаТуретт. "Они знают его очень хорошо. Но наш вопрос заключался в следующем: что в целом представляет собой этот род? Мы знаем, что вариации не случайны. Она накапливается в определенных областях генома, и эти области (иногда) совпадают у всех представителей рода. Это, как правило, области, важные для таких вещей, как адаптация к организму хозяина - в основном, области, которые должны постоянно меняться, чтобы продолжать эволюционировать вместе с хозяином. Поэтому, когда произошел COVID-19, мы подумали: "Ну, мы можем загрузить сиквенсы (бетакоронавирусов), пропустить их через конвейер и посмотреть, где происходят изменения".   Когда они это сделали, ЛаТуретт и ее коллеги обнаружили, что так называемый белок шипа, который выступает из бетакоронавирусов и обеспечивает их проникновение в клетки хозяина путем связывания с рецепторами на поверхности, быстро мутирует у всех известных бетакоронавирусов, включая SARS-CoV-2. Несмотря на то, что на долю белка шипа SARS-CoV-2 приходится всего 17% генома, "гипервариабельный" белок шипа к настоящему времени накопил около 50% всех мутаций вируса, как обнаружили исследователи. Эти мутации возникают в тех же областях генома и даже в тех же субъединицах белка спайка, что и у всех других бетакоронавирусов на сегодняшний день. "Все наши эксперименты показали, что вариации происходят именно там", - сказала ЛаТуретт. "Не имело значения какой вариант мы рассматривали - ключевым был белок шипа".   Группа также пришла к выводу, как и другие вирусологи, что спайковый белок SARS-CoV-2 неупорядочен - хотя его аминокислоты собираются в одну общую архитектуру, эта архитектура имеет то, что ЛаТуретт назвала "некоторой свободой маневра" для смещения в несколько иные конфигурации. По ее словам, это плохая новость, учитывая, что структурная гибкость белка, скорее всего, дает ему и некоторую функциональную свободу действий. "У людей могут быть немного разные клеточные рецепторы, в зависимости от человека", - говорит ЛаТуретт. "Значит, у вас должен быть рецептор для спайкового белка, который может приспосабливаться к этим небольшим сдвигам. Если бы он был жестко структурирован и не мог смещаться, то, возможно, он не смог бы инфицировать всех. Но благодаря такой гибкости, это более совершенный вирус"."Эта область гипервариабельна и при этом она является гибкой. Так что это двойной удар".   Эти качества будут продолжать делать SARS-CoV-2 грозным противником, который потребует бдительности, чтобы противостоять ему в обозримом будущем. Но знание его сильных сторон и того, что эволюционная история других бетакоронавирусов может служить разумным предвидением этого будущего, должно помочь вирусологам и вакцинологам выработать соответствующую стратегию.Возможно, вакцинам придется продолжать нацеливаться на белок шипа по мере эволюции SARS-CoV-2, но изучение мутационных моделей бетакоронавирусов может помочь исследователям предсказать, какие домены белка наиболее и наименее склонны к мутациям. А это может значительно облегчить поражение движущейся цели, говорит ЛаТуретт.   "Если вы закроете глаза, когда будете метать дротики в доску для дартса, они могут попасть куда угодно", - сказала она. "Но если посмотреть на другие виды (бетакоронавирусов), то можно понять, куда он, скорее всего, попадет. И вы с большей вероятностью попадете в яблочко".    "Для нас (переход) от растений к коронавирусам был действительно позитивным способом показать, что вы можете взять свою науку и свои знания и применить их на благо общества", - отметила ЛаТуретт. "За последние полтора года мы видели несколько замечательных примеров того, как коллективы совершают этот переход. Несмотря на то, что сейчас очень трудное время, я думаю, что это действительно позитивно - видеть, как ученые собираются вместе и могут внести свой вклад в общее дело".