Новости

Иммунные клетки и "болевые" нейроны образуют сложные партнерские отношения для защиты нашего тела от патогенов, показывают новые исследования.    Кожа защищает наше тело от опасностей окружающего мира, но иногда, при царапине или ударе, этот барьер нарушается. Тогда нейроны ноцицепторов, чувствующие боль и зуд, начинают действовать, передавая сигналы об угрозе в центральную нервную систему, а дендритные клетки (ДК) уничтожают патогены, выделяя цитокины и координируя местное воспаление, играя при этом роль в адаптивном иммунитете. Но эта работа не выполняется изолированно: ДК и ноцицепторы объединены в мощное партнерство, и новое исследование, опубликованное 31 марта в журнале Science, описывает три уникальных способа взаимодействия этих переплетенных клеток для точной настройки борьбы с патогенами.    Еще в начале 2010-х годов клиницисты заметили, что люди с аутоиммунным воспалительным заболеванием кожи псориазом, у которых также повреждены нервные окончания, не страдают от характерных для этого заболевания поражений кожи в поврежденной области. Однако когда нервы заживают, поражения возвращаются. Ульрих фон Андриан, иммунолог из Гарвардского университета и коллеги, были очень заинтересованы этим, и в 2014 году группа впервые обнаружила, что ДК взаимодействуют с ноцицепторами. Они обнаружили, что эта связь необходима для воспалительной реакции: ДК располагаются на аксонах ноцицепторов и требуют от них сигнала для выработки цитокина интерлейкина (IL)-23, который является основным фактором воспаления кожи при псориазе. Однако точная природа этой связи ускользала от них. "Мы не знали, на каком языке там говорят", - рассказывает фон Андриан. Ответ на вопрос "Как именно это работает?" занял пять лет.    Поскольку в исследовании 2014 года использовались живые мыши, фон Андриан и их коллеги не могли точно определить, какие из нескольких различных типов клеток участвуют в коммуникации между ноцицепторами и ДК. Чтобы сузить круг поиска, исследователи сначала решили определить, "говорят" ли ноцицепторы напрямую с ДК, или же есть неизвестная третья клетка, которая передает сообщение. Они создали культуральную систему с нейронами дорсального корешкового ганглия (включая ноцицепторы) и дендритными клетками костного мозга. Затем группа обработала культивируемые клетки соединением, вызывающим у мышей воспалительное заболевание, похожее на псориаз, и обнаружила, что ДК вырабатывают больше цитокинов в присутствии нейронов - никакой другой тип клеток не требовался.    Затем они изучили, что происходит, когда нейроны и дендритные клетки находились в одной культуральной среде, но были разделены фильтром, который не позволял им соприкасаться. Они обнаружили, что ДК "активно пытались протиснуться через эти отверстия фильтра, чтобы найти нейроны", - рассказывает фон Андриан. Исследователи рассудили, добавляет он, что должен быть какой-то сигнал "найди меня", исходящий от ноцицептора. Поэтому они использовали мультиплексный анализ для выявления нескольких известных хемоаттрактантов в среде, кондиционированной ноцицепторами, и когда они истощили один из наиболее распространенных хемокинов под названием CCL2, миграция ДК в среду, кондиционированную ноцицепторами, значительно снизилась. Ноцицепторы выделяли CCL2 в большем количестве при стимуляции (в естественных условиях эта стимуляция ощущается как боль или зуд). Ноцицепторы, полученные от мышей, генетически модифицированных для отсутствия CCL2, не привлекали ДК так же хорошо, как ноцицепторы от мышей дикого типа.    "Концепция привлечения нейронов и удержания ДК на месте посредством высвобождения CCL2 хорошо проработана и нова, так что это очень интересно", - говорит Кэролайн Сокол, нейроиммунолог из Массачусетской больницы общего профиля, которая не принимала участия в исследовании.    Группа также проанализировала транскриптомы ДК в присутствии или отсутствии ноцицепторов и обнаружила, что 983 гена имеют измененные паттерны экспрессии в этих двух условиях. Они обнаружили, что нейропептид CGRP, выделяемый нейронами ноцицепторов, вызывает транскрипционную программу, ответственную за большинство изменений экспрессии генов в ДК, которые позволяют им бороться с патогенами. Одно из самых важных изменений заключается в том, что CGRP заставляет ДК вырабатывать про-IL-1beta, являющийся биологически неактивным предшественником важных цитокинов, которые ДК накапливают для использования при воспалении и других видах клеточной деятельности.    "[Дендритные клетки - это] своего рода дозорные, которые сидят в наших барьерных тканях и следят за любыми вторгающимися патогенами", - объясняет фон Андриан. "Поэтому мы интерпретируем сигнал CGRP, поступающий от ноцицепторов, как своего рода сигнал "будь готов", который стимулирует ДК, чтобы они были готовы к активации, - уточняет он.    Используя визуализацию кальция, команда обнаружила третий способ связи между ДК и ноцицепторами. Они знали, что для того, чтобы ДК вырабатывали цитокины, клетки должны физически соприкасаться друг с другом. Чтобы проверить, общаются ли клетки через контакт, они сначала обработали ноцицепторы, контактирующие с ДК, капсаицином (жгучий компонент перца чили, который активирует ноцицепторы, вызывая ощущение боли). Это привело к быстрому увеличению внутриклеточного кальция как в нейронах, так и в прилегающих ДК; этого не произошло, когда капсаицином обрабатывали только ДК. Ученые выяснили, что потенциал действия нейрона распространяется на ДК, контактирующие с нейроном, открывая каналы в ДК, которые позволяют кальцию поступать в клетку, вызывая временную деполяризацию мембраны. Когда микробный иммунный стимул воздействует непосредственно на ДК, этот повышенный уровень кальция внутри клетки оказывает последующее воздействие, которое приводит к усилению цитокинового ответа. Так что, по сути, этот третий сигнал - "поехали", - говорит фон Андриан.    Сокол отмечает: "Они проделали действительно прекрасную работу, и это побуждает других исследователей искать такие же результаты, но с другими субпопуляциями ДК, которые могут реагировать на целый ряд различных нейропептидов".    Эта работа может в конечном итоге привести к созданию лучших лекарственных препаратов для лечения воспалительных заболеваний, считает фон Андриан, но он также отмечает, что считает увлекательным выяснение того, как дендритные клетки и ноцицепторы работают вместе как нейроиммунная единица как в коже, так и на слизистых оболочках. "Они просто используют разные средства для обследования нашего организма на наличие травм или инфекций", - говорит он. "Поэтому вполне логично, что эти системы эволюционировали вместе и находятся в некотором сговоре, чтобы наилучшим образом защитить нас".

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) оставляют эпигенетические метки в эпителии мочевого пузыря мышей, программируя его реакцию на последующие инфекции, показало исследование.    Одной из основных проблем лечения ИМП является высокая частота их рецидивов, особенно у женщин. Механизмы, лежащие в основе такого высокого уровня рецидивов, недостаточно хорошо изучены, но наличие предыдущей ИМП является значительным фактором риска. Исследование на мышах, опубликованное 10 апреля в журнале Nature Microbiology, предполагает, что это можно частично объяснить тем, что первоначальная инфекция Escherichia coli - виновника большинства случаев ИМП - модифицирует эпигеном эпителия хозяина таким образом, что он изменяет морфологию мочевого пузыря в долгосрочной перспективе, влияя на реакцию на будущие инфекции, вызванные теми же бактериями.    "Когда люди рассуждают о том, как наш организм борется с патогенами, они в первую очередь думают об иммунной системе", - поясняет Шрути Наик, иммунолог из NYU Langone Health, которая не принимала участия в данном исследовании. Она добавляет, что эта работа представляет собой "четкое доказательство того, что изменения, происходящие с эпителиальными клетками... имеют долгосрочные последствия для того, как мы реагируем на инфекции".    Авторы нового исследования уже сообщали в 2016 году о том, что у мышей, инфицированных первичной ИМП с участием E. coli, возникал либо спонтанный, либо хронический цистит, что соответственно снижало или повышало восприимчивость к будущим инфекциям. Тогда исследователи обнаружили, что в каждом сценарии ИМП по-разному изменяла эпителий мочевого пузыря с точки зрения архитектуры, морфологии и молекулярных характеристик. Это побудило их изучить явление более подробно, например, задаться вопросом, происходит ли это ремоделирование в "общей среде мочевого пузыря ... или [это] что-то присущее эпителию", - рассказывает Томас Ханнан, иммунолог из Вашингтонского университета, который участвовал в обоих исследованиях.    Для этого специалисты сначала выделили эпителиальные стволовые клетки мышей с уже существующей или хронической инфекцией и культивировали их, чтобы посмотреть, будут ли клетки продолжать демонстрировать заметные различия, как это было в естественных условиях. Действительно, полностью дифференцированный эпителий мочевого пузыря, сформированный этими клетками in vitro, имитировал морфологические изменения, ранее наблюдавшиеся у каждой группы мышей. Разница между двумя полученными тканями была "поразительной", - вспоминает Ханнан. Это позволило предположить, что в клетках было "что-то наследственное", приводящее к таким фенотипам, добавляет он, "и поэтому мы предположили, что это были эпигенетические изменения".    Они оказались правы. Когда Ханнан и его коллеги провели серию геномных анализов клеток, они обнаружили "различные импринтинги в эпигеноме в зависимости от исходной истории болезни, и ... некоторые из них могут объяснить фенотипы, которые мы наблюдали", - говорит он. Эти эпигенетические изменения, а именно доступность хроматина, метилирование ДНК и модификации гистонов, влияют на экспрессию нескольких генов.    Например, авторы обнаружили, что экспрессия каспазы-1, гена, участвующего в реакции иммунных клеток против микробных инфекций, была резко повышена в дифференцированном эпителии из клеток мышей с хроническим циститом, в то время как она практически отсутствовала в клетках, полученных от мышей с уже разрешившимися инфекциями, а также в клетках контрольных мышей, не подвергавшихся воздействию E. coli.     Каспаза-1 вызывает гибель клеток, что помогает избавиться от инфицированных клеток, но она также способствует воспалению и повреждению слизистой оболочки, что приводит к повышенной восприимчивости к повторным инфекциям. Таким образом, эпигенетические изменения, наблюдаемые у мышей с хроническим циститом, не обязательно "все плохие", - объясняет Ханнан, - "есть причина, по которой мы можем развивать такие реакции - они хороши в свое время, но они не всегда хороши при любых обстоятельствах".    Тот факт, что одни и те же изменения в эпителии мочевого пузыря могут быть вызваны in vivo и in vitro, говорит о том, что лежащие в основе эпигенетические изменения "стабильны и напрямую связаны с генами, отвечающими за механизмы врожденной иммунной защиты от бактерий", - отметил Джерард Хойн, иммунолог из Университета Нотр-Дам в Австралии, который не принимал участия в этой работе.    Перенос этих результатов на человека - например, для лечения рецидивирующих ИМП - все еще далекая цель, соглашаются все эксперты. "Для этого необходимо внедрить множество других технологий", - считает Ханнан, добавляя, что нам нужно "лучше понимать, как можно направленно манипулировать эпигеномом", чтобы разработать такие методы лечения. Но главная мысль заключается в том, что "когда мы думаем о реакции на инфекционные заболевания, нам нужно действительно начать учитывать идею о том, что иммунная система [работает] в согласии с остальными тканями".