Новости

Исследователи ретроспективно проанализировали почти 450 000 результатов анализов на чувствительность к противомикробным препаратам из нескольких десятков больниц, чтобы выявить пары антибиотиков с несовпадающей устойчивостью.    "То есть патоген не может быть одновременно резистентным к обоим антибиотикам в паре", - объясняет в интервью Heailo Эрик С. Райт, доцент кафедры биомедицинской информатики Питтсбургского университета. "Мы назвали это дизъюнктивной резистентностью (disjoint resistance), потому что дизъюнктивный набор - это набор, который является взаимоисключающим". По словам Райта, существование таких пар антибиотиков ожидается из-за явления, известного как "коллатеральная чувствительность", когда патоген адаптируется к одному препарату и может стать более чувствительным к другим препаратам. "Исследования ранее показали, что коллатеральная чувствительность существует между некоторыми парами антибиотиков in vitro", - сказал Райт. "Вопрос в том, приведет ли это к наблюдению диссоциированной резистентности в клинике. Если это так, то мы могли бы потенциально использовать эти пары антибиотиков, чтобы избежать множественной лекарственной устойчивости".    Вместо этого их обзор выявил обратное.    "К сожалению, мы в основном наблюдали одновременную резистентность на видовом уровне среди антибиотиков, используемых для лечения шести распространенных бактериальных патогенов, что подтверждает и расширяет предыдущие данные об одновременной резистентности к различным антибиотикам", - сказал Райт.    Для исследования Райт и коллеги ретроспективно проанализировали 448 563 результата анализов на чувствительность к противомикробным препаратам, полученных в период с 1 января 2015 года по 31 декабря 2018 года в 23 больницах системы госпиталей Медицинского центра Питтсбургского университета. Согласно исследованию, они использовали метод оценки взаимной информации для выявления пар антибиотиков, демонстрирующих несовпадающую резистентность. Затем они применили этот подход к шести наиболее часто выделяемым бактериальным патогенам Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa и Proteus mirabilis и субпопуляциям каждого из них, резистентным к отдельным антибиотикам.    В целом, исследователи выявили 69 пар антибиотиков, демонстрирующих различную степень несовпадающей резистентности для субпопуляций шести видов бактерий. Тем не менее, исследование показало, что дизъюнктивная резистентность редко проявлялась на уровне вида: только шесть (0,7%) из 875 пар антибиотиков продемонстрировали признаки дизъюнктивной резистентности.    Вместо этого исследование показало, что 53,1% пар антибиотиков демонстрируют маркеры одновременной резистентности, когда резистентность к одному антибиотику ассоциируется с резистентностью к другому. Эта резистентность также распространялась более чем на два антибиотика, причем наблюдаемые показатели резистентности к трем антибиотикам были выше, чем предсказывалось на основе одной лишь информации о парах.    "Мы показали, как найти пары антибиотиков, которые с наибольшей вероятностью будут успешны в снижении резистентности к антибиотикам. Это хорошие кандидаты на антибиотики для будущих клинических испытаний, но для их правильного применения также потребуется классификация на уровне подвидов", - сказал Райт. "Наше исследование также показало, какие пары антибиотиков демонстрируют наихудшую одновременную резистентность, и использования этих антибиотиков вместе следует избегать".   Райт добавил, что одной из возможных стратегий борьбы с резистентностью к антибиотикам является чередование различных антибиотиков, и что чаще всего эта стратегия применяется путем назначения различных антибиотиков разным пациентам в одной и той же больнице, либо меняя антибиотики каждому второму пациенту, либо раз в месяц. "Такие стратегии чередования не смогли обуздать резистентность, но это может быть связано с неправильным выбором пар антибиотиков", - отметил он.

Исследователи обнаружили ген, который помогает туберкулезу отключить важную иммунную сигнальную систему в инфицированных клетках человека.    Когда Mycobacterium tuberculosis (Mtb), бактерия, вызывающая туберкулез, инфицирует человека, иммунный ответ организма имеет решающее значение для того, как будет развиваться болезнь - либо помогая организму бороться с бактерией, либо усугубляя инфекцию. Исследователи Мэрилендского университета обнаружили способ, с помощью которого Mtb может заставить иммунные клетки человека снизить уровень защиты. В частности, они выявили ген бактерии, который подавляет иммунную защиту в клетках инфицированного человека, что может усугубить инфекцию.    Это новое открытие может указать на эффективную цель для генной или профилактической терапии туберкулеза, которым, по данным ВОЗ, ежегодно болеют около 10 миллионов человек и умирают 1-2 миллиона человек. Имеющиеся методы лечения эффективны лишь на 85%, а формы туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью представляют угрозу для здоровья населения во многих частях мира. Исследование опубликовано в журнале PLOS Pathogens.    "Для разработки новых терапевтических мишеней важно понимание молекулярных механизмов взаимодействия бактериальных белков с клетками человека", - говорит в интервью Science Daily Фолькер Брикен, старший автор исследования. "Очень интересно, что мы обнаружили взаимодействие, которое никогда ранее не наблюдалось, между бактерией, вызывающей туберкулез, и сигнальной системой в клетках человека, которая важна для защиты клеток от патогенов".    Брикен и его группа сделали свое открытие, инфицировав макрофаги, либо Mtb, либо не вирулентной бактерией, и наблюдая за реакцией клеток. Исследователи обнаружили, что комплекс белков, называемый инфламмасомой, был сильно ингибирован в клетках, инфицированных Mtb, но не в клетках, инфицированных не вирулентными бактериями. Инфламмасома исследует внутреннее пространство клетки на наличие патогенов и затем дает сигнал клетке начать иммунный ответ.    "Для нас было очень неожиданно обнаружить, что Mtb действительно может ингибировать инфламмасому", - сказал Брикен. "Инфекция также вызывает незначительную активацию инфламмасомы, и поэтому никто не удосужился поискать потенциал Mtb для ингибирования этого процесса".  "Это классический пример перетягивания каната между патогеном, желающим подавить иммунитет хозяина, и клеткой хозяина, ощущающей патоген для активации иммунного ответа".    Далее исследователи хотели узнать, отвечает ли конкретный ген Mtb за подавление инфламмасомы. Исследователи вставили гены Mtb в не вирулентный вид микобактерий и использовали эти мутанты для инфицирования новых макрофагов. Они обнаружили, что инфекции не вирулентными бактериями, несущими ген Mtb под названием PknF, подавляли инфламмасомный ответ в клетках хозяина. "Мы не знаем, как этот ген ингибирует инфламмасому, - отметил Брикен, - но функция этого гена заключается в регулировании производства и/или секреции липидов, поэтому мы думаем, что, возможно, бактерия изменяет секрецию липидов таким образом, что это влияет на инфламмасому. Это мы и будем изучать в будущих исследованиях".    Как PknF подавляет инфламмасому клеток хозяина - это лишь один из вопросов, на которые хотел бы ответить Брикен. Он и его коллеги также работают над определением роли PknF в вирулентности заболевания. Если окажется, что подавление инфламмасомы позволяет Mtb быть более вирулентными, то ген PknF может стать хорошей мишенью для будущих лекарственных терапий. Shivangi Rastogi et al. Mycobacterium tuberculosis подавляет активацию NLRP3 инфламмасомы посредством своей фосфокиназы PknF (аннотация).    Mycobacterium tuberculosis (Mtb) эволюционировали, чтобы уклоняться от врожденного иммунитета хозяина путем вмешательства в функции макрофагов. Интерлейкин-1β (IL-1β) секретируется макрофагами после активации комплекса инфламмасомы и имеет решающее значение для защиты хозяина от инфекции Mtb. Ранее мы показали, что Mtb способны ингибировать активацию инфламмасомы AIM2 и последующий пироптоз. Здесь мы показываем, что Mtb также способен ингибировать активацию NLRP3 инфламмасомы и пироптоз клеток-хозяев. Мы определили серин/треониновую киназу PknF как один из белков Mtb, участвующих в ингибировании NLRP3 инфламмасомы, поскольку делеционный мутант pknF Mtb вызывает повышенную продукцию IL-1β в макрофагах, полученных из костного мозга (BMDMs).    Повышенная продукция IL-1β зависела от NLRP3, адаптерного белка ASC и протеазы каспазы-1, как показали исследования, проведенные в ген-дефицитных BMDMs. Кроме того, инфицирование BMDMs делеционным мутантом pknF приводило к усилению пироптоза, в то время как продукция IL-6 оставалась неизменной по сравнению с клетками, инфицированными Mtb, что свидетельствует о том, что мутант не влияет на этап прайминга активации инфламмасомы. В противоположность этому, этап активации был затронут, поскольку эффлюкс калия, эффлюкс хлоридов и генерация реактивных форм кислорода играли значительную роль в активации инфламмасомы и последующем пироптозе, опосредованном мутантным штаммом Mtb pknF. В заключение, мы показали, что серин/треониновая киназа PknF из Mtb играет важную роль в уклонении от врожденного иммунитета через ингибирование NLRP3 инфламмасомы.