Новости

Возрастные заболевания, такие как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера (БА), зависят от изменений в микробиоме кишечника. Кроме того, некоторые факторы, такие как старение, влияют на состав микробиома кишечника.   В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Frontiers in Cellular Neuroscience, ученые рассмотрели влияние возрастного состава микробиома кишечника и его метаболитов на возраст-ассоциированные заболевания, вызванные дисфункциональными макрофагами в головном мозге.   Нарушение гомеостаза, снижение когнитивных способностей, а также метаболические, воспалительные и дегенеративные заболевания являются распространенными возрастными состояниями.Макрофаги и микроглия экспрессируют множество семейств рецепторов, связанных с деградацией некротических и старых тканей. Как правило, транзиторная активация мозговых макрофагов незначительно влияет на ЦНС. Тем не менее, старение вызывает стойкую активацию макрофагов мозга и хроническое системное воспаление, что впоследствии приводит к поведенческим, физиологическим и когнитивным дисфункциям.   Системная идентификация метаболитов микроорганизмов кишечника, которые попадают в мозг и влияют на его функции, особенно в период старения, стала важнейшей областью исследований.Микроглия составляет около 10% клеток мозга взрослой мыши. Эти клетки происходят из примитивных миелоидных предшественников, которые поддерживают свою популяцию в мозге путем самообновления. Микроглия вовлечена в различные неврологические функции, начиная от развития и заканчивая гомеостазом и некоторыми патологиями ЦНС. Кроме того, эти клетки регулируют апоптоз нейрональных клеток, миелинизацию и синаптогенез, немедленно реагируя на нейрональную травму и патогенные вторжения. Эти свойства убедительно свидетельствуют о том, что микроглия может приводить к нарушениям в ЦНС, особенно в период нейроразвития и нейродегенерации.   Наряду с морфологическими и генетическими изменениями, активированная микроглия также вырабатывает провоспалительные цитокины, которые усиливают воспалительный ответ. Хотя выработка провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 1β (IL-1β), IL-6 и фактор некроза опухоли-α (TNF-α), предотвращает дальнейшее повреждение клеток в ЦНС, повышенные уровни этих цитокинов могут повреждать нейроны и глиальные клетки. Поэтому хронически активированная микроглия или дисбаланс в высвобождении цитокинов приводит к развитию или прогрессированию нейродегенеративных заболеваний.   Активация микроглии в зависимости от возраста была хорошо изучена во многих исследованиях. Старение также вызывает увеличение экспрессии основного комплекса гистосовместимости II (MHC II) микроглии и усиление выработки провоспалительных цитокинов. Подобные изменения наблюдались и в мозге пациентов с БА. Непаренхиматозные макрофаги встречаются во всей ЦНС. Они связаны с различными стратегическими нишами в субарахноидальном пространстве, хороидном сплетении (cpM) и pia mater (mM). Периваскулярные макрофаги (pvM) и mM происходят из эмбриональных гемопоэтических предшественников и постоянно самообновляются. cpM происходят как из взрослых гемопоэтических стволовых клеток (HSCs), так и из эмбриональных миелоидных предшественников.Непаренхимальные макрофаги, ассоциированные с ЦНС, включают периваскулярные, менингеальные макрофаги и макрофаги хороидного сплетения, которые являются частью клеток врожденного иммунитета мозга. Эти клетки влияют на воспаление головного мозга, на которое также влияют метаболиты, выделяемые микробами кишечника.   Микробиом кишечника влияет на функции макрофагов ЦНС. Эксперименты in vivo с использованием безмикробной (GF) мышиной модели показали, что микробиом играет важную роль в развитии и созревании микроглии, а также влияет на функционирование взрослого мозга. Помимо морфологического влияния, микробиом также влияет на транскриптомный профиль микроглии у мышей GF через снижение регуляции нескольких генов, связанных с активацией клеток и запуском иммунных реакций. Отсутствие микробиома кишечника нарушает функцию микроорганизмов реагировать на иммуностимуляторы. Например, когда мышей GF подвергали воздействию липополисахаридов, микроглия демонстрировала снижение экспрессии IL-1β, IL-6 и TNF-α, а также изменение амебоидной морфологии.   Микроглия связана с возрастными и половыми реакциями на микробиом. Например, микроглия самцов мышей более чувствительна к потере микробиома на эмбриональной стадии по сравнению с самками. Тем не менее, самки мышей, лишенные микробиома, демонстрируют значительные изменения в транскриптомных профилях во время созревания. Несколько неврологических заболеваний, включая БА, были связаны с дисфункцией микроглии из-за дисбиоза микробиома кишечника. Одним из основных симптомов БА является накопление бляшек амилоид-бета (Aβ), на которые влияет микробиом кишечника. Молекулы клеточной адгезии у мышей GF выявили отсутствие соответствующих ответов на иммуностимуляторы.   Микробиом кишечника оказывает значительное влияние на макрофаги ЦНС от стадии развития до зрелого возраста. Кроме того, метаболиты микробиома кишечника влияют на воспалительные реакции в ЦНС, которые опосредуются макрофагами. Несколько исследований позволили предположить, что макрофаги мозга играют решающую роль в качестве посредника между микробиомом кишечника и заболеваниями ЦНС. Снижение метаболической активности кишечных бактерий было связано с возрастом, что уменьшает производство короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК). Кроме того, низкий уровень КЦЖК ассоциируется с некоторыми нейродегенеративными заболеваниями, такими как БА и болезнь Паркинсона.   Микробиом кишечника также вырабатывает триметиламин N-оксид (ТМАО), являющийся производным холина. Выработка ТМАО зависит от возраста, при этом более высокая концентрация ТМАО связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями, атеросклерозом, БА и раком. Старение вызывает повышение уровня ТМАО в организме человека.   Текущее исследование показало, что метаболиты, образующиеся в кишечнике, могут проникать в мозг и воздействовать на мозговые макрофаги. В будущем необходимо использовать многочисленные метаболомные, метатранскриптомные, метагеномные и протеомные методы для лучшего понимания терапевтического потенциала микробиома кишечника и его метаболитов.

Бактерии кишечника оказывают глубокое влияние на здоровье, помогая пищеварению, поставляя питательные вещества и метаболиты, а также взаимодействуя с иммунной системой в борьбе с патогенами.    Однако некоторые кишечные бактерии оказались вовлечены в прогрессирование рака кишечника и связанных с ним органов. Новое исследование показывает, что некоторые комменсальные бактерии способствуют развитию лейкемии, вызванной вирусом мышиной лейкемии, подавляя адаптивный противоопухолевый иммунный ответ животных. Когда в организме мышей присутствуют и вирус, и комменсальные бактерии, три гена, известные как негативные иммунные регуляторы, экспрессируются сильнее, что, в свою очередь, подавляет иммунный ответ, который в противном случае уничтожил бы опухолевые клетки. Два из этих трех негативных иммунных регуляторов также являются индикаторами плохого прогноза для людей с некоторыми формами рака.   "Эти два негативных иммунных регулятора были действительно хорошо описаны как факторы плохого прогноза при некоторых формах рака у человека, но никто не знал почему. Используя мышиную модель лейкемии, мы обнаружили, что бактерии способствуют повышению уровня этих негативных иммунных регуляторов, что позволяет развивающимся опухолям избегать распознавания иммунной системой", - рассказывает Татьяна Головкина, профессор микробиологии Университета Чикаго и старший автор исследования "Комменсальные бактерии кишечника усиливают патогенез туморигенного мышиного ретровируса", опубликованного 13 сентября в журнале Cell Reports.   Обычно считается, что рак является результатом спонтанных мутаций, которые заставляют клетки расти и размножаться бесконтрольно, образуя опухоли. В 1910 году патолог Пейтон Роус взял образец раковой опухоли у курицы и ввел его здоровой птице, у которой также развился рак. В то время его открытие было отвергнуто, но позже исследователи обнаружили, что рак был вызван ретровирусом. Это открытие послужило толчком к дальнейшим исследованиям и последующей идентификации многочисленных ретровирусов, вызывающих различные виды рака.   Некоторые ретровирусы, вызывающие рак, используют кишечные микроорганизмы для распространения и репликации. Например, в исследовании 2011 года Головкина и ее коллеги обнаружили, что вирус, вызывающий опухоли молочной железы у мышей, связан с кишечными бактериями, что позволяет вирусу блокировать иммунные реакции, не позволяя им распознавать и уничтожать инфицированные клетки. Таким образом, микроорганизмы помогают вирусу размножаться, в результате чего развиваются опухоли.   В новом исследовании ученые хотели выяснить, влияют ли комменсальные бактерии на развитие рака, вызванного вирусом, иным образом, помимо содействия его репликации. Они использовали безмикробных (GF) мышей и специфических безпатогенных (SPF) мышей, у которых не было патогенных микробов, способных вызвать заболевание, но были обычные комменсальные микробы, включая бактерии, которые обычно населяют кишечник. Мыши GF и SPF были инфицированы вирусом мышиной лейкемии (MuLV). Хотя вирус одинаково хорошо инфицировал и размножался в обоих типах мышей, только у мышей SPF развивались опухоли с высокой частотой.   Все индуцированные вирусом раковые клетки экспрессируют вирусные антигены, которые маркируют их как чужеродные для хозяина и делают их мишенью для иммунной атаки. Чтобы вирусиндуцированные опухолевые клетки продолжали размножаться, они должны быть защищены от атаки иммунной системы, поэтому сотрудники Головкиной искали микробозависимый механизм иммунного уклонения, позволяющий вирусиндуцированным раковым клеткам выживать в организме хозяина.   Группа провела серию экспериментов с иммунодефицитными мышами, которые были специально сконструированы так, что у них отсутствовала адаптивная иммунная система. В безмикробной среде у этих мышей развивались опухоли при воздействии вируса с той же частотой, что и у иммунодефицитных мышей SPF с неповрежденной иммунной системой. Таким образом, противоопухолевому иммунному ответу противодействовали микроорганизмы, которые впоследствии были идентифицированы как комменсальные бактерии.   Затем исследователи обнаружили, что комменсальные бактерии индуцировали у зараженных мышей три гена, известных как негативные иммунные регуляторы. Эти гены обычно действуют для отключения иммунной системы после того, как она справилась с патогеном, но в данном случае они сдерживали иммунный ответ, направленный против раковых клеток. Два из трех повышенных отрицательных иммунных регуляторов - Serpinb9b и Rnf128 - также известны как маркеры плохого прогноза для людей с некоторыми спонтанными видами рака. Не все комменсальные бактерии обладают свойствами, способствующими развитию опухолей, поэтому Головкина и ее коллеги продолжают дальнейшие исследования, чтобы выяснить, почему эта способность подавлять иммунитет проявляется только при наличии вируса и бактерий. "Теперь нам предстоит выяснить, что особенного в бактериях, которые обладают такими свойствами", - сказала она.