Пептическая язва и рак желудка: сложное взаимодействии хозяина и микробиома, которое закодировано в геномах (аннотация)
#вирулом #иммуном #язвевнная болезнь желудка #рак желудка #helicobacter pylori
Ни одна патогенная бактерия не вызвала большего энтузиазма среди микробиологов, гастроэнтерологов и любителей науки, чем Helicobacter pylori после ее обнаружения в желудке человека.
Как только Робин Уоррен и Барри Маршалл в 1983 году подтвердили гистологическими и культуральными методами колонизацию этой бактерии в жесткой кислой среде желудка человека, в течение следующих 20 лет общее число публикаций о ней превысило общее число публикаций о сальмонелле, открытой в 1855 году. Как только роль H. pylori как возбудителя гастрита, язвенной болезни (ЯБ) и рака желудка (РЖ) была твердо установлена, ВОЗ в 1994 году отнесла ее к канцерогенам I класса (первая среди всех бактерий); гастрит и ЯБ стали излечимы с помощью тройной терапии (ингибитор протонной помпы и два антибиотика); лимфома слизистой оболочки желудка, ассоциированная с лимфоидной тканью (MALT), стала первой злокачественной опухолью, которую удалось победить с помощью антимикробных препаратов; и Уоррен и Маршалл были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2005 году.
Однако в то же время было осознано, что колонизация H. pylori в желудке человека встречается очень часто и не ограничивается только пациентами, страдающими заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки. Исследование показало, что в 2017 году 4,4 миллиарда человек (57,9% населения планеты на тот момент) были инфицированы H. pylori (Hooi et al., 2017). Хотя H. pylori по-прежнему колонизирует желудок значительной части населения, лишь небольшая часть людей, обычно 10-20% инфицированного населения, страдает от тяжелых гастродуоденальных заболеваний, таких как ЯБ и РЖ, однако причины несоответствия клинических исходов не были окончательно поняты. Данные, полученные за последние четыре десятилетия, заставляют нас предположить, что ЯБ и РЖ могут иметь множественную и сложную этиологию, такую как инфекция H. pylori, полиморфизмы в генах цитокинов человека, дисбиоз в микробиоме желудка и кишечника, влияние географии, климата и высоты над уровнем моря, образа жизни, такого как диета, курение и употребление алкоголя, а также нарушения, вызываемые различными медикаментами.
С момента возникновения современного человека в Африке и его последующей миграции параллельные эволюции и диверсификации произошли и с триллионами микроорганизмов (включая H. pylori), которые продолжали обитать на теле человека и в нем на протяжении всех периодов миграции и расселения людей. Характер генетического расстояния между различными штаммами H. pylori из разных популяций отражает характер миграции и его коэволюцию с хозяином.
H. pylori остается закрепленной в желудке человека с помощью своих адгезинов. Антиген-связывающий адгезин группы крови (BabA) на поверхности бактерий связывается с дифукозилированным антигеном ABO/Lewis b (LeB), присутствующим на поверхности эпителиальных клеток желудка человека. Как H. pylori BabA, так и LeB человека являются разнообразными белками, которые демонстрируют значительные вариации в зависимости от географии и этнической принадлежности, что впоследствии влияет на колонизацию и клинические исходы. Аналогичным образом, колонизация в желудочно-кишечном тракте человека членами микробиома зависит от соответствующих адгезин-рецепторных взаимодействий, которые еще предстоит описать. Кроме того, хотя все гены вирулентности в геномах различных штаммов H. pylori хорошо изучены, общие ассоциированные с вирулентностью белки, закодированные в геномах всех членов желудочного и кишечного микробиома, вирулома, которые должны оказывать влияние на желудочный эпителий, до сих пор совершенно не изучены.
Подобно микробному вирулому, иммуном человека - совокупность генов иммунного ответа, присутствующих для защиты от вторжения патогенов - также недостаточно изучен. Известно, что желудочная ниша содержит несколько рецепторов распознавания патогенов, таких как TLR и NLR, а также антимикробные пептиды и муцины. Наличие антимикробных пептидов, таких как кателицидины, гепцидины и дефенсины, а также О-гликозилированного белка муцина играет важную роль в защите желудочного эпителия от бактериальной колонизации. Недавнее исследование также продемонстрировало важность галектина-3 в желудочном эпителии против инфекции H. pylori (Park et al., 2016).
Взаимодействие вирулома и иммунома неизбежно и, возможно, вносит свой вклад в определение клинических исходов в контексте инфекции H. pylori и изменения микробиома. Бактериальные патогены способны модулировать иммунные реакции хозяина и вызывать повреждения. Например, известно, что Propionibacterium acnes (ассоциированная с лимфоцитарным гастритом) продуцирует короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), такие как пропионат и бутират, которые индуцируют NKG2D-NKG2DL (естественный киллер группы 2) и провоспалительный цитокин IL-15, способствующие прогрессированию РЖ (Montalban-Arques et al., 2016). Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, как вирулом желудочно-кишечного тракта манипулирует иммуномом человека в контексте ЯЖ и РЖ.
ЯБ и РЖ - сложные заболевания, которые развиваются под влиянием множества факторов. Все основные факторы - вирулентность H. pylori, микробиом желудочно-кишечного тракта вместе с их вируломом и иммунитет человека, реагирующий на микробы, - демонстрируют значительную неравномерность у разных людей и в разных географических регионах, что также связано с миграцией и расселением людей. Нынешние несоответствия, которые мы наблюдаем в клинических исходах у инфицированных H. pylori людей, поселившихся в географически разных регионах, имеют свои корни в совместной эволюции иммунома человека вместе с вирулентностью H. pylori и вируломом желудочно-кишечного тракта, которая продолжается уже не менее 60 000 лет.
Все чаще признается, что тяжелые гастродуоденальные заболевания, такие как ЯБ и РЖ, не являются только результатом инфекции Helicobacter pylori в желудке. Скорее, оба заболевания развиваются и прогрессируют из-за "идеального шторма", создаваемого сочетанием множества факторов, таких как экспрессия различных белков вирулентности H. pylori, последующие иммунные реакции человека и дисбиоз в микробиоме желудочно-кишечного тракта. В этом мини-обзоре мы рассмотрели, как геномы H. pylori и других микробов желудочно-кишечного тракта, а также геномы различных человеческих популяций кодируют сложное и изменчивое взаимодействие вирулома и иммунома, которое влияет на здоровье гастродуоденальной зоны. Гетерогенность, зашифрованная в геномах различных человеческих популяций и в геномах соответствующих микробов-резидентов, частично объясняет несоответствия в клинических исходах среди людей, инфицированных H. pylori.
Здоровье желудочно-кишечного тракта человека, несомненно, является следствием динамического взаимодействия между гастроинтестинальным вируломом и иммуномом хозяина. Последние исследования показывают, что изменение этого равновесия имеет далеко идущие последствия для прогрессирования гастродуоденальных заболеваний. Инженерия микробиома желудочно-кишечного тракта с помощью таких вмешательств, как пробиотики, для модуляции иммунного ответа хозяина может оказаться эффективной стратегией лечения целого спектра гастродуоденальных заболеваний в будущем, особенно в эпоху растущей резистентности к противомикробным препаратам. Однако для раскрытия сложных механизмов необходимы дальнейшие междисциплинарные подходы, чтобы в будущем можно было разработать более специфические и эффективные методы лечения на основе микробиома.
