Новости

Стремление добиться максимальной эффективности вакцин вызвало множество новых открытий в иммунологии, выявив многочисленные парадигмы с неиспользованным терапевтическим потенциалом.     Одна из растущих отраслей исследований посвящена тканерезидентным Т-клеткам памяти (TRM-клеткам) - типу иммунных клеток, которые обеспечивают длительную защиту от патогенов, атакующих определенные органы и ткани. В новом исследовании, опубликованном в журнале Immunity, ученые из Калифорнийского университета  раскрыли ранее не изученную сложность биологии клеток памяти TRM в кишечнике, что может вдохновить на создание нового поколения точных терапевтических средств против инфекций, рака и аутоиммунных заболеваний.    После перенесенной инфекции иммунная система оставляет после себя Т-клетки памяти, которые сохраняют длительную молекулярную память о патогене и готовы бить тревогу в случае его возвращения. В то время как некоторые Т-клетки памяти предназначены для циркуляции в кровотоке и обеспечения защиты всего организма, другие находятся в определенных органах и специализируются на борьбе с патогенами, направленными на эту часть тела. Эти TRM-клетки могут обеспечивать пожизненный иммунитет в тканях-мишенях, но при чрезмерной активации могут также способствовать развитию аутоиммунных заболеваний.    "Клетки TRM - это первые защитники, находящиеся на переднем крае инфекции", - рассказывает старший автор исследования Джон Т. Чанг. "Большинство наших вакцин разработаны для обеспечения системного иммунитета, но мы можем добиться еще лучшей защиты, если вместо этого сосредоточимся на усилении тканеспецифических клеток, которые первыми встречают патоген".    Например, с респираторными вирусами лучше бороться, укрепляя клетки TRM в полости носа и легких, а с патогенными микробами в кишечнике - укрепляя клетки TRM в кишечнике. Таким образом, цель состоит в разработке терапевтических средств, которые могли бы стимулировать образование и поддержание клеток TRM или, в случае аутоиммунного заболевания, устранить иммунные клетки, разрушив эти же пути. Проблема в том, что ученым еще многое предстоит узнать о том, что помогает клеткам TRM формироваться и выживать, и эти правила могут быть совершенно разными в каждом типе ткани.    Чтобы выяснить это, исследователи провели серию экспериментов по изучению клеток TRM у мышей из четырех различных отделов кишечника: двух органов (тонкой кишки и толстой кишки) и двух различных слоев ткани в каждом из них (интраэпителиальный слой и слой lamina propria). Эксперименты показали, что TRM-клетки в каждом типе ткани демонстрировали различные паттерны экспрессии цитокинов и гранзимов, а также существенную транскрипционную, эпигенетическую и функциональную гетерогенность. Другими словами, один и тот же тип иммунных клеток в каждой части кишечника оказался очень разным по своему молекулярному составу, функции и химическим сигналам, от которых они зависят.    В дополнение к этому, каждая популяция клеток также показала дифференциальную зависимость от эомезодермина (eomes), транскрипционного фактора, который влияет на развитие клеток TRM. На основании предыдущих данных, полученных после исследования образцов кожи, печени и почек, считалось, что eomes подавляет ТRM-клетки, но новые эксперименты показали, что в тонком кишечнике все обстоит наоборот. Там eomes оказался удивительно важным для выживания клеток TRM. Однако в толстой кишке дело обстояло иначе, что подчеркивает высокую контекстную специфичность даже в пределах кишечника.    Будущие исследования позволят определить правила формирования и поддержания TRM-клеток в других тканях и выяснить, чем обусловлена их специфичность. Например, авторы предполагают, что различия в микробиоме тонкой и толстой кишки могут способствовать уникальным потребностям их TRM-клеток, поэтому манипулирование микробиомом может стать еще одним подходом к регулированию иммунных клеток в кишечнике.    "В будущем мы должны думать о вакцинах и других терапевтических препаратах, разработанных с учетом специфических потребностей каждого органа", - утверждает Чанг. "Зная, что необходимо каждому типу тканей для поддержания формирования и поддержания TRM клеток, мы сможем обеспечить наиболее эффективную иммунную защиту от заболеваний".

Женщина 50 лет со сложной историей болезни, включающей лимфому, сахарный диабет (тип II), саркоидоз, застойную сердечную недостаточность, хроническую почечную недостаточность (стадия 3) и панцитопению, поступила в отделение неотложной помощи с одышкой, кашлем, лихорадкой.     У нее был обнаружен SARS-CoV-2, и она была переведена в отделение интенсивной терапии в связи с гипоксической дыхательной недостаточностью. Ее лечили от сепсиса и дыхательной недостаточности, но состояние продолжало ухудшаться. В прошлом пациентка неоднократно госпитализировалась в связи с COVID-19, получала ремдезивир и находилась на кортикостероидной терапии в связи с интерстициальным заболеванием легких, развившимся в прошлом году.     Первоначальное обследование включало полный анализ крови, который выявил анемию (гемоглобин = 8,7 мг/дл), лейкоцитоз (WBC = 21 900/мкл), лимфопению (910/мкл) и тромбоцитопению (Plt = 27000/мкл). Пациентку лечили антибиотиками широкого спектра действия и дополнительными стероидами. Дополнительные анализы выявили гиперпротеинемию и гипоальбуминемию. Рентген грудной клетки показал усиливающиеся инфильтраты в легких, а КТ грудной клетки выявила левый апикальный гидропневмоторакс, локализованный левый плевральный выпот, пневмомедиастинум и подкожную эмфизему грудной стенки. Биопсия легкого выявила некроз.    Гистопатологическое исследование выявило широкие, ветвящиеся гифы со споруляцией в биоптатах легочной ткани и бронхоальвеолярном лаваже. Респираторные культуры из биоптата легкого и БАЛ быстро росли, а окрашивание лактофеноловым синим показала широкие гифы с круглыми спорангиями. У пациентки был диагностирован мукормикоз, инфекция Rhizomucor, и ее лечили амфотерицином В. Хирургическое вмешательство было невозможно из-за ухудшения состояния пациентки. Она скончалась через 5 дней. Изображение 1. Окрашивание биоптата легкого (вверху, слева) и окрашивание по Папаниколау бронхоальвеолярного лаважа (вверху, справа) выявило широкие, лентовидные, прямоугольные ветвящиеся гифы (видимые в биоптате легкого) со споруляцией. Быстрый рост наблюдался из респираторных культур биоптата ткани на 2-й день (внизу, слева), где были видны широкие гифы со спорангиями (внизу, справа). Обсуждение    Термин "мукормикозы" относится к инфекциям, вызываемым зигомицетами, которые разделяются на Mucorales и Entomophthorales. Некоторые из представителей Mucorales это Rhizopus spp., Mucor spp., Lichtheimia (Absidia) spp., Syncephalastrum spp. и Rhizomucor spp. Эти организмы обитают в почве, навозе и растительной массе. Инфицирование обычно происходит при вдыхании/заглатывании их спор или при прямой инокуляции и загрязнении ран. Грибок может проникать в стенки кровеносных сосудов, вызывая ангиоинвазию, что часто приводит к распространению микотических тромбов и развитию системной инфекции. Зигомицеты наиболее часто вызывают риноцеребральные, легочные, кожные и диссеминированные заболевания. Инфекции зигомицетами чаще всего возникают как оппортунистические инфекции у людей с ослабленным иммунитетом. Факторы риска включают диабет, ацидоз, нейтропению и длительную иммуносупрессию, например, после трансплантации.    Зигомицеты растут очень быстро (в течение 48-72 часов) и часто называются "поднимателями крышек". Колонии имеют шерстистый мицелий и могут быть описаны как похожие на сахарную вату. При исследовании грибка можно обнаружить широкие гифы, асептатные или пахисептатные, лентовидные гифы с неравномерной шириной. На кончике спорангиофора находится мешковидная структура, называемая спорангием, в котором содержатся все споры. Грибковые элементы и гифы, обнаруженные при биопсии тканей пациентов с мукормикозом, обычно имеют разветвленные под прямым углом широкие, несептальные гифы. Напротив, у больных аспергиллезом наблюдается разветвление под острым углом с узкими, септированными гифами.    Идентификация на уровне рода может быть достигнута с помощью микроскопической морфологии. Rhizomucor является промежуточным видом между Rhizopus и Mucor. Ризоиды у Rhizomucor немногочисленны и расположены на столонах, между спорангиофорами, в отличие от Rhizopus, у которого ризоиды часто видны непосредственно на узлах, и Mucor, у которого ризоиды не образуются. Спорангии (40-80 мкм в диаметре) имеют коричневый цвет и круглую форму. Апофиз отсутствует, что позволяет отличить их от Lichtheimia (Absidia), где апофиз можно увидеть. Род Rhizomucor включает три вида: Rhizomucor pusillus, Rhizomucor miehei и Rhizomucor tauricus.    Лечение мукормикоза состоит из противогрибковой и хирургической терапии. Амфотерицин В является наиболее часто используемым противогрибковым препаратом. Липосомальный амфотерицин В также успешно применялся в некоторых случаях зигомикоза, вызванного Rhizomucor. Ранняя диагностика и лечение имеют решающее значение, поскольку смертность высока. Следует отметить, что зигомицеты резистентны к вориконазолу.