Новости

Известно, что центральные циркадные часы в супрахиазматических ядрах гипоталамуса регулируют сон и другую ритмическую активность и модулируют гуморальные и нейронные сигналы, которые синхронизируют периферические циркадные часы для адаптации к изменениям в окружающей среде.     В различных органах имеются периферические часы, которые регулируют физиологическую активность через тканеспецифические гены. Нарушения в работе центральных часов из-за несоответствия внутреннего и внешнего времени, например, из-за смены часовых поясов или ночных смен работы, вызывают десинхронизацию между различными периферийными часами, что, как считается, приводит к изменению общего метаболизма.     Исследования выявили корреляцию между нарушениями циркадного ритма и метаболическими расстройствами, такими как диабет и ожирение. Кроме того, наблюдались ассоциации между нарушениями циркадного ритма и изменениями в составе микробиома кишечника. Однако роль центрального и периферического нарушения циркадных часов и последующего дисбаланса микробиома кишечника в метаболических нарушениях остается неясной. В недавнем исследовании ученые определили экспрессию генов часов в различных тканях желудочно-кишечного тракта с помощью количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (qRT-ПЦР) в различных мышиных моделях.    Генетические циркадные нарушения изучались на мышах с нокаутом по специфическому арнт-подобному белку-1 (Bmal1) в мозге и мышцах (Bmal1SCNfl/-), в то время как мыши дикого типа, подвергнутые попеременной рабочей активности (SSW), использовались для тестирования экологических циркадных нарушений. Все мыши находились в режиме 12 часов света и 12 часов темноты. Затем мышей группы SSW подвергали сменному графику света и темноты, а также графику реактивного отставания, в то время как мышей группы Bmal1SCNfl/- переводили в постоянную темноту на различные периоды времени.    Профили активности рассчитывались на основе активности мышей в беговом колесе. Для определения профилей питания использовался мониторинг потребления пищи, а для оценки эффективности усвоения энергии анализировались образцы фекалий. Образцы фекалий также анализировались на состав желчных кислот и короткоцепочечных жирных кислот. С помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) определяли состав жиров, свободной жидкости и массы тела. Затем образцы тканей и крови мышей использовались для измерения проницаемости кишечника, уровня триглицеридов и глюкозы в плазме.     Для определения состава и функциональности микробиома было проведено высокопроизводительное секвенирование 16S рРНК и классификация ферментативных генов. Экспрессия генов, включая Bmal1, циркадный период 2 (Per2), член 1 подсемейства ядерных рецепторов 1 группы D (NR1D1 или Rev-erbα) и D Site Of albumin promoter binding protein (Dbp), была определена с помощью qRT-ПЦР. Для понимания влияния измененного микробиома на физиологические функции также проводили  трансплантацию микробиома от мышей с нарушенными циркадными часами мышам дикого типа.    Результаты показали десинхронизацию периферических циркадных часов в тканях желудочно-кишечного тракта и аритмичность микробиома на основе генетических и экологических моделей нарушения циркадных часов. Изменения наблюдались, в частности, в таксонах микроорганизмов, участвующих в метаболизме липидов и глюкозы и ферментации короткоцепочечных жирных кислот.    У мышей Bmal1SCNfl/- аритмичность микробиома ассоциировалась с ожирением, нарушением гомеостаза глюкозы и увеличением веса. Аналогичным образом, у мышей SSW наблюдалось увеличение массы тела и уровня глюкозы в плазме, связанное с нарушением колебаний микробиома. Кроме того, у мышей Bmal1SCNfl/- нарушались ритмы потребления пищи при переводе их в постоянную темноту, в то время как у мышей SSW ритмы потребления пищи сохранялись, но были сдвинуты по фазе. Авторы считают, что нарушение ритмов микробиома в обеих группах может быть связано либо с изменением пищевого поведения, либо с потерей синхронности между периферическими часами желудочно-кишечного тракта, либо с тем и другим.    У мышей Bmal1SCNfl/- наблюдалась более серьезная потеря ритмичности микробиома, а также изменения микробного разнообразия на уровне семейств и филумов. Однако несколько таксонов заметно сохраняли ритмичность, что может быть связано с измененными, но функциональными периферическими часами или другими внутренними факторами бактерий. Эксперименты по трансплантации микробиоты показали нарушение желудочно-кишечного гомеостаза и увеличение массы тела у мышей дикого типа, колонизированных микробиомами от мышей с нарушенными часами. У мышей дикого типа также наблюдалась измененная экспрессия генов CCGs и генов периферических часов.    В целом, полученные результаты свидетельствуют о том, что генетическое или экологическое нарушение центральных циркадных часов и последующая асинхронизация периферических гастроинтестинальных часов тесно связаны с аритмичностью микробиома кишечника и функциональными изменениями, приводящими к метаболическим аномалиям.    Исследование подчеркивает роль образа жизни, нарушающего циркадные ритмы, в развитии метаболических нарушений, таких как ожирение и диабет, и указывает на важность микробиомных ритмов для метаболического здоровья.

В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Immunology Letters, ученые оценили роль ферментированных молочных продуктов и молочных заквасок в модуляции иммунитета слизистой оболочки кишечника.    Микробиота кишечника оказывает значительное влияние на модуляцию мукозального иммунитета и роль кишечного барьера. Соответственно, дисбиоз связан с нарушением иммунологического гомеостаза слизистой оболочки, что приводит к воспалительным заболеваниям кишечника (ВЗК). В этом контексте пробиотические бактерии могут сохранять внутренний гомеостаз для укрепления здоровья. Удивительно, но несмотря на то, что молочные продукты являются основным источником живых и активных бактерий, включая молочнокислые бактерии (МКБ) и пропионобактерии (ППБ), мало что известно о влиянии кисломолочных продуктов на микробиоту кишечника человека.    Большинство исследований штамма S. thermophilus до сих пор проводилось в условиях колита. По сравнению с плацебо, исследования показали, что употребление S. thermophilus YIT2001 до возникновения колита предотвратило его развитие, снизило индекс активности заболевания и уменьшило количество перекисей липидов, присутствующих в слизистой оболочке толстой кишки.    Другие штаммы S. thermophilus не проявляли защитного эффекта, что свидетельствует о штаммозависимой природе иммуномодулирующего действия. Исследование показало, что снижению тяжести колита может способствовать антиокислительная активность активных штаммов S. thermophilus. Кроме того, употребление S. thermophilus ST28 значительно снижало выработку интерлейкина (IL)-17 и долю Т-хелперов (Th)-17 клеток в популяции лимфоцитов ламинарного преддверия в модели колита, вызванного декстрансульфатом натрия (DSS). Таким образом, в отношении кишечного воспаления этот штамм подавляет Th17-ответ. Употребление S. thermophilus NCIMB 41856 отсрочило начало колита, снизило транслокацию бактерий в ткани толстой кишки и минимизировало клинические симптомы, такие как желудочно-кишечное кровотечение и потеря массы тела.    В другой мышиной модели колита для оценки S. thermophilus CRL803 использовали тринитробензолсульфоновую кислоту (TNBS), вводимую интраректально. Было показано, что по сравнению с мышами с колитом без пробиотического воздействия, употребление этого штамма снижает гистологические и макроскопические показатели повреждения, микробную транслокацию в печень, количество индуцибельных клеток синтазы оксида азота (iNOs+) в толстом кишечнике, а также провоспалительные цитокины.    Прием S. thermophilus CRL 808 уменьшил индуцированный мукозит. Это выражалось в снижении интенсивности диареи и восстановлении архитектуры кишечника, в то время как изменений в уровне цитокинов не наблюдалось. С другой стороны, штамм S. thermophilus CRL 415 не проявил сравнимого защитного эффекта. Еще одно исследование показало, что употребление S. thermophilus ST4 принесло пользу мышам, страдающим мукозитом, снизив потерю массы тела, потерю аппетита и диарею, сохранив эпителиальную структуру толстой и тонкой кишки и уменьшив воспаление кишечника.    Было продемонстрировано, что L.delbrueckii subsp. lactis CNRZ327 уменьшает воспаление желудочно-кишечного тракта in vivo. Его прием уменьшал потерю массы тела, микроскопические и макроскопические признаки DSS-индуцированного колита в пищеварительном тракте подопытных мышей и увеличивал выживаемость. Он также влияет на выработку цитокинов, включая IL-6 и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) в селезенке и IL-6, IL-12 и TGF-β в толстой кишке. В лимфатических узлах толстой кишки он также приводил к увеличению количества CD4+ FOXP3+ регуляторных Т-клеток. Было продемонстрировано, что L.delbrueckii subsp. bulgaricus предотвращает рак, ассоциированный с колитом. В мышиной модели он снижал в кишечнике и опухоли уровень таких цитокинов, как IL-6, IL-17, IL-23, IL-1β и TNF-β, уменьшал общий объем и средний размер опухоли, а также снижал клинические признаки воспаления кишечника.    Экзополисахариды L. delbrueckii также могут способствовать иммуномодулирующему действию этого вида микроорганизмов. L. delbrueckii и его экзополисахарид уменьшают воспалительную реакцию, которую вызывает энтеротоксигенная Escherichia coli в клетках кишечника свиней. В результате такого лечения повышается устойчивость к ротавирусной инфекции. Экзополисахариды L. delbrueckii влияют на иммунологический ответ, вызванный активацией Toll-подобного рецептора 3 (TLR3) в  свиных клетках. Они увеличивают экспрессию MxA, рибонуклеазы (RNase) L, интерферона (IFN)-альфа и IFN-β после активации агонистом TLR полиинозин-полицитидиловой кислотой (poly(I:C)).    Предотвращая развитие у мышей колита, вызванного TNBS, L. helveticus NS8 продемонстрировал противовоспалительные свойства. Он предотвращал потерю веса, вызванную TNBS, снижал оценку по Уоллесу и уменьшал гистологическое повреждение. Позже было продемонстрировано, что этот же штамм подавляет развитие опухолей толстой кишки, связанных с колитом, регулируя воспалительный рост и микробный гомеостаз. Употребление L. helveticus NS8 уменьшило количество и тяжесть гиперплазии опухоли, подавило активацию ядерного фактора-κB (NF-κB), увеличило количество противовоспалительного цитокина IL-10 и уменьшило количество Т-клеток, вырабатывающих IL-17.    L. helveticus NS8 способствовал выделению иммуномодулирующего IL-10 при совместном культивировании с мононуклеарными клетками периферической крови. Кроме того, он уменьшал провоспалительную реакцию, вызванную липополисахаридами в клеточной линии макрофагов мыши. Кроме того, in vitro было продемонстрировано, что L. helveticus SBT2171 ингибирует пролиферацию лимфоцитов через модуляцию сигнального пути c-Jun N-terminal kinase (JNK). Кроме того, он увеличивал экспрессию A20 через сигнальный путь TLR-2 и снижал вызванную липополисахаридом активацию митоген-активированных протеинкиназ и NF-κB в перитонеальных макрофагах.    Целебное действие штаммов МКБ и ППБ было четко подтверждено многочисленными исследованиями in vitro и in vivo, представленными в обзоре. Однако только отдельные штаммы в пределах каждого вида оказывают положительное действие на гомеостаз кишечника. Эта зависимость от штамма требует скрининга многочисленных штаммов, чтобы найти "редкую жемчужину" и изучить механизмы, лежащие в основе сложных многогранных взаимодействий между бактериями и кишечной системой хозяина.     Это требует разработки доклинических и клинических исследований с использованием более сложных ассоциаций штаммов с хорошо известными лечебными эффектами. Следующей задачей будет усиление синергетического эффекта путем разумного сочетания штаммов, способных вызывать адаптированные способы облегчения специфических воспалительных заболеваний, таких как ВЗК. Знание этих штаммов и их эффектов открывает возможности для разработки целевых функциональных ферментированных продуктов питания, а именно ферментированных молочных продуктов.