Новости

Согласно данным, представленным на конференции IDWeek, более чем у половины пациентов, получавших ибрексафунгерп при сложных грибковых заболеваниях и ограниченных возможностях лечения, наблюдался полный или частичный ответ на лечение.    "Существует ограниченное количество вариантов перорального лечения для пациентов с грибковыми инфекциями, которые не поддаются действию имеющихся в настоящее время противогрибковых препаратов или имеют инфекцию, вызванную резистентными организмами", - сообщили Джордж Р. Томпсон, профессор Медицинского центра Калифорнийского университета, и его коллеги. По словам Томпсона, ибрексафунгерп - инновационный ингибитор глюкан-синтазы широкого спектра действия - показал активность в отношении видов Candida и Aspergillus, включая резистентные штаммы.    В рамках фазы 3 открытого однокомпонентного исследования ибрексафунгерпа под названием FURI Томпсон и его коллеги провели дальнейшую оценку терапии пациентов с непереносимостью стандартной противогрибковой терапии или с грибковыми заболеваниями, резистентными к стандартному лечению, которым назначался ибрексафунгерп.    Согласно исследованию, пациенты могли участвовать в FURI, если у них был доказанный или вероятный тяжелый слизисто-кожный кандидоз, инвазивный кандидоз, хронический или инвазивный аспергиллез с документально подтвержденными доказательствами неэффективности терапии, непереносимости или токсичности стандартного противогрибкового лечения, утвержденного в настоящее время. Пациенты также включались в исследование, если они не могли принимать утвержденные пероральные противогрибковые препараты, а продолжение внутривенной противогрибковой терапии было клинически нежелательно или нецелесообразно.    В FURI было включено 113 пациентов в 27 учреждениях в США, Великобритании и ЕС, которые проходили лечение ибрексафунгерпом при слизисто-кожных или инвазивных грибковых инфекциях в период с 2016 по 2021 год. По данным исследования, у 56 пациентов (49,5%) был инвазивный кандидоз/кандидемия, у 32 (28,3%) - слизисто-кожный кандидоз, у 14 (12,4%) - вульвовагинальный кандидоз (ВВК) и у 11 (9,7%) пациентов - аспергиллез. Промежуточный анализ показал, что ибрексафунгерп обеспечил благоприятный терапевтический ответ у пациентов с осложненным грибковым заболеванием и ограниченными возможностями терапии.    Данные показали, что процент пациентов с полным или частичным ответом - или, для ВВК, клиническим улучшением - составил 58,4%, в то время как стабилизация заболевания наблюдалась у 23,9%, а у 11,5% наблюдалось прогрессирование заболевания. Кроме того, в процессе FURI была зарегистрирована один случай летального исхода по основным причинам, тогда как шесть исходов были зарегистрированы как неопределенные.    "[Пероральный ибрексафунгерп], как оказалось, действительно обеспечивает благоприятный терапевтический ответ для большинства пациентов, независимо от грибкового возбудителя, который был обнаружен у них в этом исследовании", - сказал Томпсон. "Таким образом, я думаю, что это действительно хороший вариант для пациентов, которые не смогли или не переносят имеющиеся в настоящее время схемы лечения, и это, безусловно, желанное дополнение для тех, кто в противном случае нуждался бы в длительной внутривенной терапии".

Некоторые люди могут быть более восприимчивы к системной красной волчанке (СКВ) в силу своей генетики, но что в конечном итоге вызывает это заболевание, неизвестно.   Новая работа, опубликованная 28 октября в журнале Science Immunology, предлагает один из возможных ответов, показывая, что кожные микробы могут вызывать полноценную системную волчанку у мышей. "Работа действительно прекрасна. Она очень хорошо сделана и очень хорошо контролировалась", - говорит Мишель Каленберг, ревматолог и исследователь из Мичиганского университета, который не принимал участия в исследовании.   Кишечные микробы, вероятно, также играют роль в развитии заболевания: некоторые исследования показали, что антибиотики могут облегчить симптомы СКВ у мышей. Хитоши Теруи, соавтор работы и дерматолог из Медицинской школы Университета Тохоку, говорит, что многие исследования показали связь между микроорганизмами кишечника и аутоиммунными заболеваниями, но ни одно исследование не связывало микробы кожи с аутоиммунным воспалением, хотя исследователи уже подозревали, что эпидермис - в частности, кератиноциты, клетки кожи, вырабатывающие кератин - вовлечен в развитие волчанки.    Теруи и его коллеги использовали мышиную модель синдрома Шёгрена, более легкого аутоиммунного заболевания, которое также встречается примерно у 20% пациентов с СКВ. У мышей отсутствовала функциональная версия белка под названием IκBζ, который, как известно, помогает бороться с инфекциями, но только в коже. У мышей образовались аутоантитела, схожие с аутоантителами пациентов с синдромом Шёгрена, а также некоторые аутоантитела, связанные с волчанкой, и у них появился дерматит - еще один симптом СКВ.    Сначала исследователи заметили, что в образцах кожи мышей с нокаутом IκBζ содержится большее количество бактерий Staphylococcus aureus, чем у нормальных мышей. qПЦР выявила возможную причину этого: по сравнению с мышами дикого типа, клетки кожи IκBζ-нокаутных мышей производили меньше мРНК, необходимой для производства антимикробных пептидов, имеющих решающее значение для борьбы с инфекцией. У мышей, которых лечили пероральными антибиотиками против S. aureus, симптомы аутоиммунного заболевания были менее выражены. Антибиотики также снизили уровень аутоантител и облегчили течение дерматита, указывая на то, что с этим заболеванием может быть связан S. aureus.    Затем исследователи нанесли большее количество S. aureus на кожу нокаутных мышей и обнаружили, что уровень аутоантител, таких как анти-двухцепочечная ДНК и антитела Смита (оба из которых являются высокоспецифичными для пациентов с волчанкой), повысился по сравнению с контрольными мышами. "Это был самый волнующий момент, - рассказывает Теруи. Бактерии усиливали воспаление и ухудшали симптомы аутоиммунного заболевания у нокаутных мышей в большей степени, чем у контрольных мышей дикого типа. У нокаутных мышей также развилась почечная недостаточность - распространенное осложнение СКВ.    Исследование также связало два цитокина, IL-17 и IL-23, с ухудшением аутоиммунных симптомов. Гистологические эксперименты показали, что у нокаутных мышей уровень Т-клеток был выше, чем у нормальных мышей, и эти клетки вырабатывали IL-17. IL-17 был обнаружен не только в эпидермисе - исследователи выявили более высокий уровень этого цитокина, циркулирующего по всему телу нокаутных мышей. Наконец, исследователи обнаружили, что введение антител, блокирующих IL-17 и IL-23, облегчало симптомы СКВ у нокаутных мышей, подвергшихся воздействию бактерий, что указывает на активность этих цитокинов в прогрессировании СКВ.    По мнению Теруи, эти результаты не были совершенно неожиданными. Ученые уже были "хорошо знакомы с механизмом IL-17/IL-23, поскольку он используется для лечения ... псориаза", другого аутоиммунного заболевания, поясняет он.   Дальнейшие эксперименты на культурах показали, что кератиноциты участвуют в индуцировании аутоиммунного воспаления. Кератиноциты нокаутных мышей подвергаются апоптозу в ответ на кокультивирование с S. aureus, что заставляет нейтрофилы производить богатые гистоном паутиноподобные структуры, называемые внеклеточными ловушками нейтрофилов. Эти структуры, которые могут захватывать и убивать патогены, также побуждают Т-клетки вырабатывать IL-17 путем активации дендритных клеток.    "В этой статье они проделали прекрасную работу по изучению этого механизма, но я думаю, что вопрос о том, как он влияет на роль Staph. aureus и волчанку человека, еще требует изучения", - предупреждает Каленберг. "Было проведено несколько исследований, в которых предполагалась важная роль сигнального IL-17 в мышиных моделях [волчанки]. Но когда мы рассматриваем данные о человеке, особенно в коже, мы не видим такой роли IL-17".    Исследователи также предупреждают, что дисфункция IκBζ не была напрямую связана с волчанкой у людей, и что необходимы дополнительные исследования, прежде чем можно будет сделать выводы. Они отмечают, что пациенты с атопическим дерматитом, заболеванием, при котором S. aureus обнаруживается в поражениях кожи, имеют повышенный риск развития СКВ. Тем не менее, Теруи и коллеги выражают надежду, что клинические испытания терапии, использующей анти-IL-17 и анти-IL-23 антитела, смогут облегчить симптомы у пациентов с СКВ. "Я считаю, что этот механизм работает и у людей", - считает Теруи.