Новости

Биологи из Брукхейвенской национальной лаборатории Министерства энергетики США обнаружили аберрантный белок, смертельно опасный для бактерий.     В статье, только что опубликованной в журнале PLOS ONE, ученые описывают, как этот ошибочно сформированный белок имитирует действие антибиотиков аминогликозидов. Недавно обнаруженный белок может послужить моделью, которая поможет ученым разгадать детали смертельного воздействия этих препаратов на бактерии - и потенциально указать путь к созданию будущих антибиотиков.    "Выявление новых мишеней у бактерий и альтернативных стратегий контроля роста бактерий будет приобретать все большее значение", - говорит биолог Пол Фреймут, возглавлявший исследование. Бактерии развивают резистентность ко многим широко используемым лекарственным препаратам, и многие ученые и врачи обеспокоены возможностью масштабных вспышек, вызванных этими резистентными к антибиотикам бактериями, пояснил он.    "То, что мы обнаружили, еще далеко от того, чтобы стать новым антибиотиком, но первый шаг - понять механизм", - пояснил Фреймут. "Мы идентифицировали один белок, который имитирует действие сложной смеси аберрантных белков, образующихся при воздействии на бактерии аминогликозидов. Это дает нам возможность изучить механизм, который убивает бактериальные клетки. Тогда, возможно, можно будет разработать новое семейство ингибиторов, которые будут делать то же самое".   Брукхейвенские ученые, которые обычно занимаются исследованиями в области энергетики, не думали об антибиотиках, когда начинали эту работу. Они использовали бактерии E. coli для изучения генов, участвующих в формировании клеточных стенок растений. Это исследование могло бы помочь ученым научиться более эффективно перерабатывать растительную биомассу в биотопливо. Но когда они включили экспрессию одного конкретного растительного гена, позволяющего бактериям производить белок, клетки немедленно прекратили рост.   "Этот белок оказывал острое токсическое действие на клетки. Все клетки погибли в течение нескольких минут после включения экспрессии этого гена", - рассказывает Фреймут. "Это стало по-настоящему интересно". Группа обнаружила, что токсичный фактор вовсе не был растительным белком. Это была цепочка аминокислот, строительных блоков белков, которая не имела смысла.   Эта бессмысленная последовательность была получена по ошибке, когда рибосомы бактерии перевели буквы генетического кода "не в фазе". Вместо того чтобы читать код фрагментами по три буквы, обозначающие конкретную аминокислоту, рибосома читала только две вторые буквы одного фрагмента плюс первую букву следующего триплета. Это привело к тому, что на место нужных аминокислот были поставлены неправильные.   "Это похоже на чтение предложения, начинающегося с середины каждого слова и соединяющегося с первой половиной следующего слова, в результате чего получается тарабарщина", - объясняет Фреймут. Белок тарабарщины напомнил ему о классе антибиотиков, называемых аминогликозидами. Эти антибиотики заставляют рибосомы совершать подобные ошибки при построении белков. В результате все рибосомы бактерии создают "тарабарские" белки. "Если в бактериальной клетке 50 000 рибосом, каждая из которых производит свой аберрантный белок, является ли токсический эффект результатом одного конкретного аберрантного белка или комбинации многих? Этот вопрос возник несколько десятилетий назад, но так и не был решен", - сказал Фреймут.   Новое исследование показывает, что для токсического эффекта может быть достаточно одного аберрантного белка. В этом нет ничего удивительного. Неправильно сформированные цепочки аминокислот не могут правильно складываться, чтобы стать полностью функциональными. Хотя неправильные белки образуются во всех клетках в результате случайных ошибок, в здоровых клетках они обычно обнаруживаются и полностью уничтожаются механизмами "контроля качества". Нарушение системы контроля качества может привести к накоплению аберрантных белков, вызывающих заболевания.   Следующим шагом было выяснить, может ли аберрантный растительный белок активировать систему контроля качества бактериальных клеток или каким-то образом блокировать ее работу. Фреймут и его коллеги обнаружили, что аберрантный растительный белок действительно активирует начальный этап контроля качества белка, но более поздние этапы этого процесса, непосредственно необходимые для деградации аберрантных белков, блокируются. Они также обнаружили, что граница между жизнью и смертью клетки зависит от скорости производства аберрантного белка.   "Когда клетки содержали много копий гена, кодирующего аберрантный растительный белок, механизм контроля качества обнаруживал белок, но не мог полностью его разрушить", - говорит Фреймут. "Однако, когда мы уменьшили количество копий гена, механизм контроля качества смог уничтожить токсичный белок, и клетки выжили".То же самое, по его словам, происходит в клетках, обработанных сублетальными дозами аминогликозидных антибиотиков. "Реакция контроля качества была сильно активирована, но клетки все равно смогли продолжить рост", - сказал он.   Эти эксперименты показали, что единственный аберрантный растительный белок убивает клетки по тому же механизму, что и сложная смесь аберрантных белков, индуцированная аминогликозидными антибиотиками. Но точный механизм гибели клеток все еще остается загадкой. "Хорошая новость заключается в том, что теперь у нас есть один белок с известной последовательностью аминокислот, который мы можем использовать в качестве модели для изучения этого механизма", - отмечает Фреймут.   Ученые знают, что клетки, обработанные антибиотиками, становятся негерметичными, что позволяет таким веществам, как соли, просачиваться внутрь в токсичных количествах. Одна из гипотез заключается в том, что неправильно сформированные белки могут образовывать новые каналы в клеточных мембранах или, наоборот, открывать ворота существующих каналов, позволяя солям и другим токсичным веществам диффундировать через клеточную мембрану.   "Следующим шагом будет определение структур нашего белка в комплексе с мембранными каналами, чтобы выяснить, как белок может подавлять нормальную функцию каналов, - говорит Фреймут. Это поможет углубить понимание того, как аберрантные белки, индуцированные аминогликозидными антибиотиками, убивают бактериальные клетки, и помочь в разработке новых препаратов, вызывающих те же или подобные эффекты".

Не менее 10 000 видов вирусов способны инфицировать человека, но в настоящее время подавляющее большинство из них безмолвно циркулирует среди диких млекопитающих.     Однако изменение климата и землепользования создаст новые возможности для обмена вирусами между ранее географически изолированными видами диких животных. По мере дальнейшего потепления климата Земли, по прогнозам исследователей, дикие животные будут вынуждены покидать свои места обитания - скорее всего, в регионы с большой численностью населения - что резко повышает риск перехода вирусов к людям, а это может привести к следующей пандемии. Эта связь между изменением климата и передачей вирусов описана международной исследовательской группой под руководством ученых из Джорджтаунского университета и опубликована 28 апреля в журнале Nature.    В своем исследовании ученые провели первую комплексную оценку того, как изменение климата изменит структуру глобального вирома млекопитающих. Работа сосредоточена на сдвигах географического ареала - перемещениях, которые будут совершать виды, следуя за своей средой обитания в новые районы. По прогнозам исследователей, когда они впервые столкнутся с другими млекопитающими, они будут обмениваться тысячами вирусов. По их словам, эти сдвиги создают больше возможностей для вирусов, таких как Эбола или коронавирусы, появляться в новых районах, что затрудняет их отслеживание, и в новых видах животных, что облегчает вирусам перепрыгивание через "ступеньку" вида к человеку.    "В данном исследовании мы моделируем потенциальные очаги будущего обмена вирусами, используя филогеографическую модель сети млекопитающих-вирусов и прогнозы изменения географического ареала для 3 139 видов млекопитающих в соответствии со сценариями изменения климата и землепользования на 2070 год".  "Мы прогнозируем, что виды будут объединяться в новые комбинации на новых широтах, в горячих точках биоразнообразия и в районах с высокой плотностью населения в Азии и Африке, что приведет к ускорению межвидовой передаче их вирусов примерно в 4 000 раз",     - говорит ведущий автор исследования Колин Карлсон.    "Ближайшая аналогия - это риски, которые мы наблюдаем при торговле дикими животными. "Мы беспокоимся о рынках, потому что скопление больных животных в неестественных сочетаниях создает возможности для такого поэтапного процесса возникновения - например, как атипичная пневмония перешла от летучих мышей к циветтам, а затем от циветт к людям. Но рынки больше не являются чем-то особенным; в условиях меняющегося климата такой процесс будет происходить в природе практически повсеместно".    Беспокойство вызывает то, что места обитания животных будут непропорционально перемещаться в те же места, что и человеческие поселения, создавая новые очаги побочного риска. Возможно, значительная часть этого процесса уже происходит в сегодняшнем мире, где температура на 1,2 градуса выше, и усилия по сокращению выбросов парниковых газов могут не остановить развитие этих событий.    Еще один важный вывод заключается в том, какое влияние повышение температуры окажет на летучих мышей, на долю которых приходится большинство новых вирусов. Их способность летать позволит им преодолевать большие расстояния и обмениваться наибольшим количеством вирусов. Из-за их центральной роли в появлении вирусов наибольшее негативное воздействие прогнозируется в Юго-Восточной Азии, глобальной горячей точке разнообразия летучих мышей.    "Удивительно, но мы обнаружили, что этот экологический переход, возможно, уже происходит, а сохранение потепления ниже 2°C в течение столетия не приведет к сокращению обмена вирусами в будущем. На каждом этапе наше моделирование заставало нас врасплох. Мы потратили годы на перепроверку этих результатов, используя разные данные и разные предположения, но модели всегда приводили нас к таким выводам. Это действительно потрясающий пример того, насколько хорошо мы можем предсказать будущее, если постараемся", - говорит Карлсон.    Поскольку вирусы начинают переходить от одного хозяина к другому с беспрецедентной скоростью, авторы говорят, что воздействие на охрану природы и здоровье человека может быть ошеломляющим. "Этот механизм добавляет еще один слой к тому, как изменение климата будет угрожать здоровью людей и животных", - отмечает Карлсон. "Пока неясно, как именно эти новые вирусы могут повлиять на соответствующие виды, но вполне вероятно, что многие из них приведут к новым рискам в области охраны природы и будут способствовать возникновению новых вспышек заболеваний у людей".    В целом, исследование позволяет предположить, что изменение климата станет крупнейшим фактором риска возникновения заболеваний, опередив такие известные проблемы, как вырубка лесов, торговля дикими животными и промышленное сельское хозяйство. Авторы говорят, что решение проблемы заключается в том, чтобы объединить наблюдение за заболеваниями диких животных с изучением изменений окружающей среды в режиме реального времени.    "Когда бразильская длиннохвостая летучая мышь доберется до Аппалачей, мы должны знать, какие вирусы сопровождают ее", - говорит Карлсон. "Попытка обнаружить эти переходы хозяев в режиме реального времени - единственный способ предотвратить этот процесс, чтобы он не привел к еще большему распространению и пандемиям". "Мы как никогда близки к предсказанию и предотвращению следующей пандемии", - говорит Карлсон. "Это большой шаг на пути к прогнозированию - теперь мы должны начать работать над более трудной половиной проблемы".    "Пандемия COVID-19, а также предыдущие случаи распространения атипичной пневмонии, лихорадки Эбола и вируса Зика показывают, что переход вирусов от животных к людям будет иметь огромные последствия. Чтобы предсказать их переход к людям, нам необходимо знать об их распространении среди других животных", - считает Карлсон. "Это исследование показывает, как передвижение и взаимодействие животных в связи с потеплением климата может увеличить количество вирусов, переходящих от одного вида к другому. Наши выводы подчеркивают настоятельную необходимость объединить усилия по наблюдению и обнаружению вирусов с исследованиями биоразнообразия, отслеживающими изменения ареалов видов, особенно в тропических регионах, где распространено наибольшее количество зоонозов и наблюдается быстрое потепление".