Новости

Гинекологические онкологические заболевания представляют собой серьезную угрозу для здоровья женщин и характеризуются высоким уровнем заболеваемости и смертности во всем мире.     Микроорганизмы ассоциированы с 20% злокачественных новообразований человека. Роль микроорганизмов в развитии рака сложна, поскольку им приписываются как провоцирующие, так и противораковые функции. Местная микробиота составляет важную часть микроокружения опухоли. Изменения микробиома, вызывающие дисбиоз, приводящий к нарушению барьерной функции, запускающие воспалительные реакции, приводящие к иммунной дисрегуляции и метаболическим нарушениям, могут прямо или косвенно влиять на канцерогенез, прогрессирование и терапевтическую эффективность.     Представление о том, что инфекция и воспаление являются факторами риска развития гинекологических злокачественных новообразований, появилось еще в 1990-х годах. Преобладание колонизирующей среды во влагалище обусловливает более выраженное влияние вагинальной флоры на женские репродуктивные органы по сравнению с другими видами микробиоты. Нестандартный состав микробиоты влагалища способен вызывать канцерогенные изменения на местном иммунопатологическом уровне.     Lactobacillus являются основными микроорганизмами в исследованиях вагинальной флоры, и его преобладание неизменно указывает на здоровье женской репродуктивной системы. Лактобациллы поддерживают здоровье женской репродуктивной системы и низкий уровень pH влагалища, вырабатывая молочную кислоту для защиты от патогенов. Дисбиоз микробиоты влагалища и миграция патогенных микроорганизмов по генитальному тракту могут также вызывать патологические процессы, и в результате патоген и вызванная им патологическая реакция оказываются ближе к репродуктивным органам, выступая в дальнейшем в качестве проракового фактора. Предыдущие исследования также показали, что микроорганизмы могут проникать в матку через шейку матки. Кроме того, была выявлена значительная корреляция между микробиомами фаллопиевых труб, яичников, влагалища и шейки матки, что, как оказалось, влияет на исход беременности и гинекологические заболевания.    Несмотря на стремительный рост числа исследований микробиома при раке гинекологических органов в последние годы, большинство из них ограничивается анализом пациенток с раком одного типа и в одном регионе, а согласованность результатов невелика. С развитием технологий секвенирования нового поколения все чаще признается, что микробиом влагалища способен влиять на канцерогенез гинекологических заболеваний. В новом масштабном исследовании, опубликованном в журнале Open Life Sciences впервые оценивается диагностический потенциал микробиома влагалища на большой выборке женщин с различными видами гинекологических раков, что делает результаты обобщающими для более широкой популяции. Авторы включили данные 16S рРНК-секвенирования микробиома влагалища 529 женщин и оценили α-  и β-разнообразие.    Соавтор работы Цзюньнань Сюй из Даляньского технологического университета в Китае и его коллеги оценили микробные различия между здоровыми женщинами и женщинами с гинекологическим раком. В группе пациенток с гинекологическим раком наблюдалось уменьшение количества бактерий Firmicutes, Actinobacteria и Lactobacillus и увеличение количества Bacteroidetes, Proteobacteria, Prevotella, Streptococcus и Anaerococcus. Также было обнаружено увеличение бактериального разнообразия, потеря доминирования Lactobacillus и увеличение количества условно-патогенных бактерий.    Используя статистические методы, исследователи проверили, будет ли обнаруженная ими микробная сигнатура гинекологического рака полезной в качестве диагностического биомаркера. Они продемонстрировали, что женщины с гинекологическим раком имеют уникальный микробиом влагалища и их микробная сигнатура обладает высокой диагностической ценностью, что позволяет предположить, что она может стать частью скрининговой программы для выявления гинекологических раков на ранних стадиях или выявления женщин с высоким риском развития таких раковых заболеваний.    Несмотря на многообещающие результаты, для полного раскрытия роли микробиома влагалища в развитии рака потребуется дальнейшая работа. «Для более точного понимания изменений микробиома влагалища при гинекологическом раке важны дополнительные более крупные исследования», - отметил Сюй. «Наше исследование может способствовать реализации неинвазивного раннего скрининга гинекологических раковых заболеваний».

Пациенты, прошедшие курс генной терапии, не могут получить вторую дозу препарата, опасаясь опасной иммунной реакции. Исследователи надеются найти способ справиться с этой проблемой.    Когда Донавон Декер вызвался участвовать в испытаниях генной терапии, это было сделано не ради его собственной пользы. У Декера было генетическое заболевание мышц, но целью испытания была лишь оценка безопасности терапии, а не ее эффективности. Экспериментальное лечение - вирус, который перенесет здоровый ген в его клетки, вводилось в мышцу на ноге, и не предполагалось, что препарат распространится намного дальше. Кроме того, его иммунная реакция на вирус могла исключить возможность дальнейшего лечения: атака иммунной системы на вирус может не только сорвать терапию, но и навредить Декеру. Декер думал о своей семье - у него четыре сестры и две племянницы с таким же заболеванием, мышечной дистрофией конечностей, и о том, что ученые в конце концов найдут способ подавить иммунную реакцию на вирус и открыть таким людям, как он, доступ к будущим генным терапиям. Но спустя почти четверть века этого так и не произошло. «Это большое разочарование для меня», - говорит он. «Я действительно не думал, что буду здесь 25 лет спустя и все еще не смогу получить повторную дозу».    За последнее десятилетие область генной терапии расцвела, породив поток официальных одобрений различных методов лечения и обширную череду клинических испытаний. Однако невозможность введения более одной дозы вируса, несущего восстанавливающие гены, ограничивает возможности генной терапии. На ежегодной конференции Американского общества генной и клеточной терапии в Балтиморе, 7-11 мая исследователи представили множество потенциальных способов преодоления этой проблемы - от подавления иммунной реакции до маскировки вируса или его полного отсутствия. «Это огромная проблема для данной области», - комментирует Мартин Канг, занимающийся разработкой генных терапий для лечения респираторных заболеваний в Медицинском университете Южной Каролины.    Необходимость решения проблемы становилась все более очевидной по мере того, как исследователи узнавали все больше о генной терапии. Долгосрочные данные показывают, что эффект некоторых генных терапий со временем ослабевает; другие, возможно, необходимо вводить в нескольких дозах, чтобы обеспечить значительную пользу даже в краткосрочной перспективе. А многие люди вообще не могут участвовать в клинических испытаниях из-за предыдущего воздействия адено-ассоциированных вирусов (AAV), относительно безвредных вирусов, которые используются во многих генных терапиях и циркулируют в окружающей среде. «Это новая проблема для сообщества людей, страдающих редкими заболеваниями», - говорит Энни Кеннеди, руководитель отдела  Фонда редких заболеваний EveryLife в Вашингтоне. «Появился новый показатель, который вы не можете контролировать: наличие или отсутствие у вас предсуществующих антител».    По оценкам исследований, проведенных в разных странах, 30-70% населения имеют антитела, способные нейтрализовать AAV. Некоторые семьи, стремящиеся включить близкого человека в клинические испытания, предпочитают самоизолироваться на годы, чтобы свести к минимуму риск заражения AAV. Исследователи, работающие на мышах, уже много лет ищут препараты, способные предотвратить иммунную реакцию на генную терапию. Одни пробуют медикаменты, которые предотвращают отторжение после пересадки органов. Другие пытаются снизить активность В-клеток, вырабатывающих антитела. Но пока результаты неутешительны. «В этом направлении ведется огромная работа», - отмечает Линдси Джордж, педиатр из Пенсильванского университета. «Но я дох сих пор не видела ничего действительно жизнеспособного». По словам Канга, одна из проблем может заключаться в пристальном внимании к реакции В-клеток, хотя и Т-клетки также способны запоминать прошлые встречи с вирусами. «Реакции Т-клеток абсолютно критичны», - говорит он. «Они могут играть большую роль, чем люди думают».    На встрече в Балтиморе ученые представили результаты исследований на животных, свидетельствующие о том, что на горизонте могут появиться более эффективные методы. Николас Джованноне, иммунолог из компании Regeneron, рассказал об антителах, которые связываются с важным белком CD40, используемым как В-клетками, так и Т-клетками, и блокируют его. У мышей, которым вводили антитела до получения AAV, уровень антител против вируса был неотличим от уровня антител у мышей, которым не вводили AAV. «Я никогда не видел ничего подобного раньше», - поделился Джованноне.     Канг и его коллеги также пытаются приглушить реакцию Т-клеток после того, как обнаружили, что их экспериментальная генная терапия генетического заболевания легких, называемого дефицитом сурфактантного белка B, может потребовать повторного назначения для достижения долгосрочного эффекта. На встрече Канг сообщил о результатах работы своей группы по подавлению Т-клеточного и других иммунных ответов на AAV путем введения в вирус определенных генетических последовательностей. Исследователи обнаружили, что одна доза такой усиленной генной терапии подавляет некоторые иммунные реакции против AAV у мышей - но не все. К их удивлению, вторая доза генной терапии все же оказалась эффективной в борьбе с респираторным заболеванием. По словам Канга, остается загадкой, почему этот подход сработал, несмотря на остаточные иммунные реакции, но, возможно, это связано с тем, что препараты вводились непосредственно в легкие, а не в кровь.    Как это часто бывает в медицине, в конечном итоге может потребоваться комбинация подходов, чтобы добиться повторного дозирования генной терапии, полагает Джули Крудел, исследователь генной терапии из Университета Вашингтона. «Скорее всего, решение будет представлять собой коктейль». Другие исследователи сосредоточены на альтернативах AAV. На конференции Крис Райт, руководитель отдела трансляционных исследований компании Ring Therapeutics, представил данные о том, что класс вирусов под названием анеловирусы может ускользать от обнаружения иммунной системой мышей, переносить ДНК в клетки мышей и может безопасно вводиться многократно. Многие исследователи работают над невирусными альтернативами, такими как жировые частицы, которые могут переносить ДНК или РНК в клетки, подобно тем, что используются в мРНК-вакцинах против COVID-19.    Декер решил взять дело в свои руки и собирает деньги на запуск компании, занимающейся невирусными методами генной терапии. В последний раз он сдавал анализ на антитела к AAV через 14 лет после клинических испытаний, и он все еще был положительным. Несмотря на свое разочарование, Декер не жалеет о своем решении принять участие в клиническом испытании 25 лет назад. Через две недели после его лечения смерть другого подростка, также участвовавшего в исследовании генной терапии, всколыхнула ситуацию. Потребовались годы, чтобы выправить ситуацию, и Декер благодарен за то, что ему удалось внести свой вклад в получение данных, которые могли бы помочь этой области прогрессировать даже в неспокойные времена. «Единственная причина, по которой, на мой взгляд, генная терапия вообще возможна сегодня, - это испытание, в котором я участвовал», - уверен он.